211service.com
Aknu modeļi dodas uz tirgu
Narkotiku izraisīta toksicitāte ir galvenais akūtas aknu mazspējas cēlonis Amerikas Savienotajās Valstīs. Tradicionālie narkotiku skrīninga testi dažreiz nespēj atklāt iespējamās toksicitātes problēmas, pirms zāles sasniedz vai pat iztur klīniskos pētījumus. Tas pakļauj pacientus riskam un izraisa atsaukšanu, kas farmācijas uzņēmumiem izmaksā dārgi. Tagad divas MIT grupas, kas laboratorijā izstrādā jaunas sistēmas cilvēka aknu modelēšanai, veido jaunuzņēmumus, lai laistu tirgū savus produktus.
Toksicitātes tests: Aknu šūnas, kas audzētas tādās mikrostrukturētās kultūrās kā šī, kuras diametrs ir aptuveni 500 mikrometri, vairāk atdarina dzīvo orgānu nekā šūnas, kas audzētas, izmantojot tradicionālos līdzekļus. Aknu šūnas pat veido transporta sistēmas, ko sauc par žultsvadiem (šajā attēlā pildīti ar fluorescējošu krāsu).
TE-bio, dibinātājs Linda Grifita , Stīvens Tannenbaums , un Walker Inman sāks darbu nākamajā gadā sadarbībā ar Dupont un sarunājas ar Pfizer kā potenciālo pētniecības partneri. Viņu mikromēroga aknu audi ir trīsdimensiju. Hepregen, dibinātājs Sangeeta Bhatia un Salmans Khetani , ir izstrādājis šūnu kultūras, kas sastāv no plāksnēm ar vairākām iedobēm, no kurām katra satur divdimensiju, strukturētus aknu šūnu izaugumus, ko ieskauj atbalsta šūnas. Pašlaik Hepregen vāc naudu un runā ar Merck un Novartis. Abi modeļi darbojas labāk nekā tradicionālās šūnu kultūras, ko izmanto zāļu uzņēmumi, jo tie mēģina atdarināt cilvēka aknu strukturālo sarežģītību.
Arvien vairāk tiek atzīta nepieciešamība pēc in vitro alternatīvām toksikoloģijā, saka Maikls Šūlers , Kornela universitātes ķīmijas inženierijas profesors. Tikai viens no katriem desmit farmācijas uzņēmumu pārbaudītajiem savienojumiem kļūst par produktu, saka Šulers, un puse no neveiksmēm ir saistīta ar toksicitāti.
Pirms savienojumu var nodot klīniskajos pētījumos, tas ir jāpārbauda attiecībā uz toksicitāti uz šūnām kultūrā un dzīvniekiem, parasti grauzējiem. Pašlaik nav laba veida, kā paredzēt, vai savienojums ir toksisks cilvēkiem, saka Tannenbaums, MIT toksikoloģijas un ķīmijas profesors. Pārbaudes ar dzīvniekiem nekad nespēs paredzēt visu cilvēka toksicitāti. Un testiem, kas tiek veikti vienkāršās šūnu kultūrās, ir arī lieli ierobežojumi.
Tannenbaums saka, ka aknas ir sarežģīts orgāns, kurā ir daudz dažādu šūnu veidu. Šīs šūnas apmainās ar ķīmiskiem signāliem un pat iedarbojas uz otru mehāniskus spēkus, kas palīdz uzturēt to darbību; tie veido sarežģītas struktūras, tostarp žultsvadus. Viņš saka, ka, lai iegūtu jebkādu funkcionalitāti [modelī], jums ir jābūt vairākiem šūnu tipiem, kas sakārtoti tādā struktūrā kā aknas. Kad šūnas tiek izņemtas no aknām un kultivētas, izmantojot tradicionālos līdzekļus, to gēnu ekspresijas profili mainās ļoti ātri, un dažu dienu laikā tās sāk pasliktināties.
Šonedēļ Bhatia un Khetani publicēja rakstu Dabas biotehnoloģija kas apraksta šūnu aknām līdzīgās funkcijas to kultūrās. Viņi veido kultūras, iesējot aknu šūnas uz plastmasas plāksnēm, kas ir mikroraksētas ar apļveida kolagēna plankumiem. Šūnas pulcējas uz kolagēna, un pēc tam tās ieskauj atbalsta šūnas, ko sauc par fibroblastiem. Aknu šūnas, kas sakārtotas šajā rūpīgi kontrolētajā shēmā, labāk atdarina cilvēka aknas nekā aknu šūnas, kas aug pašas. Četras līdz sešas nedēļas šīs šūnas saglabā gēnu ekspresijas profilus, kas ir salīdzināmi ar cilvēka ķermeņa aknu šūnām; viņi turpina ražot fermentus, kas sadala un modificē zāles; un tie pat veido funkcionējošus žultsvadus, svarīgas transporta sistēmas aknās. Kad aknu šūnu kopas tika pakļautas zināmiem cilvēka-aknu toksīniem, tām bija tāda pati relatīvā toksiskā iedarbība.
Svarīgi, ka, vairākas nedēļas pakļaujot mazām konkrētu zāļu devām, šūnām bija hroniska toksicitāte. Šāda toksicitāte ir klīniski nozīmīga, ņemot vērā veidu, kā cilvēki faktiski lieto narkotikas — katru dienu ilgu laiku —, taču tradicionālajās aknu kultūrās nav iespējams noteikt hroniskas sekas, jo tās mirst pārāk ātri.
Šīs šūnas pēc daudziem kritērijiem izskatās ārkārtīgi [aknām] līdzīgas, saka Čārlzs Raiss , kurš vada C hepatīta izpētes centrs Rokfellera universitātē. Bhatia aknu kultūras ir tuvākas in vivo nekā tradicionālie audi, ko izmanto aknu pētīšanai laboratorijā, saka Raiss, neatkarīgi no tā, vai tās ir aknu vēža šūnu līnijas vai ātri bojājošas aknu audu šķēles. Mērogs un precizitāte ir patiešām elpu aizraujoša. Farmācijas uzņēmumi būs diezgan ieinteresēti. Rīss sadarbojas ar Bhatia, lai izmantotu aknu modeļus C hepatīta audzēšanai ar labiem provizoriskajiem rezultātiem. Vīrusu, kas inficē 3 procentus pasaules iedzīvotāju un kas ir galvenais aknu transplantācijas cēlonis Amerikas Savienotajās Valstīs, ir grūti izpētīt laboratorijā.
Šīs labāk funkcionējošās kultūras sistēmas var arī palīdzēt atklāt zāles, kas ir toksiskas sirdij. Ir svarīgi zināt, kā šie savienojumi tiek apstrādāti aknās. Zāles, kas sākotnējā stāvoklī ir nekaitīgas, pēc nonākšanas caur aknām var pārvērsties par sirdij toksisku savienojumu, saka Kornela Šulers. Jauni aknu izpētes veidi ļauj praktiski pārbaudīt ne tikai pašas zāles, bet arī tās metabolītu toksicitāti. Šulers izstrādā to, ko viņš sauc par ķermeni mikroshēmā, mikrofluidisku sistēmu, kas savieno vairākus audu veidus, lai imitētu orgānu mijiedarbību organismā. Viņš saka, ka Bhatia kultūras varētu pievienot šādai sistēmai, lai nodrošinātu aknu nodalījumu. (Šulera darbu ir komercializējis Hμrel Beverlihilsā, Kalifornijā. Pagājušajā gadā Hµrel paziņoja par sadarbību ar zāļu kompāniju Šērings-Arkls .)
Vēl viena iespēja, ko paver šie jaunie aknu modeļi, ir zāļu kombināciju ietekmes pārbaude. Pacienti bieži lieto vairākas zāles vienlaikus, un zālēm, kas ir drošas, ja tās lieto atsevišķi, var būt negaidīta toksiska mijiedarbība. Jaunos aknu modeļus var izmantot, lai veiktu pētījumus ar lielu caurlaidspēju, un tiem vajadzētu padarīt praktiskāku pārbaudīt zāļu kombinācijas, lai noteiktu iespējamo toksicitāti, saka Šulers.
Tas mainīs veidu, kā tiek veikta narkotiku pārbaude, prognozē Tannenbaums. Nākamajā gadā Hepregen sāks beta testēšanu ar farmācijas uzņēmumiem; Uzņēmuma līdzdibinātājs Salmans Khetani saka, ka viņam un viņa kolēģiem ir aptuveni gads no produktu piegādes.