Antivielu zāļu atdzimšana

Šajā jaunajā, bieži vien neierobežotā pesimisma pasaulē, ir vērts atzīmēt, ka neviens nekad nav garantējis, ka varēsit nopelnīt iztiku, nemaz nerunājot par labu iztiku, pārkāpjot tehnoloģiju robežas. Ņemiet, piemēram, Nilu Lonbergu. Lonbergs salīdzina sava uzņēmuma stāstu ar Sleeping Beauty stāstu, taču viņa līdzība nav precīza. Galu galā Miegajai skaistulei paveicās izgulēt savu pārbaudījumu. Lonbergs un viņa kolēģi bija ļoti nomodā cauri savējiem.

Lonbergs 1989. gadā bija tikai dažus gadus pabeidzis absolvēšanu, kad viņš noslēdza līgumu ar GenPharm International, uzņēmumu, kas izstrādā medikamentu grupu, kas pazīstama kā imūnsistēmas ražoto proteīnu monoklonālo antivielu iznīcināšanas versijas, lai cīnītos pret slimībām. Mērķis bija ģenētiski konstruēt peli ar cilvēka imūnsistēmu, kuru varētu izmantot, lai radītu pilnībā cilvēka monoklonālās antivielas.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2002. gada jūlija numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Diez vai viņa laiks varēja būt sliktāks. Daudzsološu monoklonālo antivielu zāļu sērija, lai izārstētu visu, sākot no vēža un beidzot ar smagām infekcijām, drīz izrādījās liela mēroga neveiksmes. Tika prognozēts, ka viena no šīm zālēm, ko sauc par Centoksīnu, ko ražo Malvern, Centocor, kas atrodas Pensilāvijā, nopelnīs miljardus, ārstējot bieži vien letālu septisko šoku, pirms ASV Pārtikas un zāļu pārvalde 1992. gadā atteicās apstiprināt tās lietošanu. FDA lēmumā tika atzīmēts. šķietamā monoklonālo antivielu nāve un vismaz uz brīdi visas biotehnoloģiju nozares perspektīvas.

Īsais stāsts, saka Lonbergs, ir tas, ka mēs esam noguruši. Garākajam stāstam, tāpat kā Sleeping Beauty's, ir laimīgas beigas. Pēdējo četru gadu laikā Prinstonā, NJ bāzētā Medarex, kas iegādājās GenPharm 1997. gadā, ir uzplaukusi. Monoklonālo antivielu biznesā tagad ir aptuveni 300 darbinieku, pavisam jauna pētniecības iestāde Milpitasā, Kalifornijā, un 60 hektāri Ņūdžersijā, kur tiek būvēts milzīgs attīstības centrs. Tai ir arī pusmiljards dolāru skaidrā naudā, lai savilktu galus kopā, kamēr tas izstrādā savas tehnoloģijas un zāles. Mēs esam ceļā, saka Lonbergs, kurš tagad ir Medarex vecākais viceprezidents un zinātniskais direktors.

To pašu var teikt par monoklonālajām antivielām kopumā, kas ir ievērojamas atdzimšanas vidū. Tehnoloģijas monoklonālo antivielu iegūšanai beidzot ir nonākušas pilngadībā, un pašas zāles atkal tiek reklamētas kā potenciālie līdzekļi visā cilvēku slimību spektrā.

Kopš 1997. gada FDA ir apstiprinājusi 10 monoklonālo antivielu zāles, kas veido ceturto daļu no visām tirgū esošajām biotehnoloģiskām zālēm, un kopējais pārdošanas apjoms pārsniedz miljardu dolāru gadā. Un, iespējams, vēl izteiksmīgāk ir tas, ka viena no katrām piektajām biotehnoloģiju zālēm, kas tiek izstrādāta, ir monoklonāla antiviela. Pat biotehnoloģiju gigants Genentech, uzņēmums Dienvidsanfrancisko, Kalifornijā, kas dibināts ar mērķi ražot enzīmu un hormonu zāles, tagad atklāj monoklonālās antivielas, kas aizpilda pusi no tā izstrādes cauruļvada.

Patiešām, stāsts par monoklonālajām antivielām ir vairāk nekā pasaka; tā ir mācība par neatlaidības un pacietības vērtībām. Kad pirms desmit gadiem sākām ar monoklonālām antivielām, dominējošā gudrība biotehnoloģijā bija: 'Biju tur, izdarīju, bet nestrādāja,' saka Pols Kārters, Sietlā bāzētās Immunex pētnieks, kurš 1990. gadā palīdzēja uzsākt Genentech monoklonālo antivielu izpēti. Tagad visi un viņu suns vēlas iegūt antivielas.

Ārzemju iebrucēji

Tā kā monoklonālās antivielas atgriežas, neviens vairs nepretendē uz brīnumlīdzekļiem. Izgājušas cauri Svētā Grāla ciklam līdz netīriem vārdiem, saka Lehman Brothers biotehnoloģiju analītiķe Reičela Lehenija, monoklonālās antivielas ir kļuvušas par strādājošu tehnoloģiju ar noteiktu stipro un vājo pušu kopumu.

Imūnsistēma ir izstrādājusi monoklonālās antivielas, lai tās varētu saistīties tikai ar noteiktām mērķa molekulām, padarot tās daudz precīzākas par tipiskām mazmolekulārām zālēm, salīdzinoši vienkāršiem savienojumiem, kas ir bijuši farmācijas rūpniecības pamatelementi. Un atšķirībā no citiem proteīnu terapijas līdzekļiem, kas var aktivizēt vai bloķēt tikai vienu konkrētu bioloģisko procesu, monoklonālās antivielas var izstrādāt jebkuram mērķa proteīnam vai šūnu tipam, ko var iedomāties. Šī iebūvētās precizitātes un elastības kombinācija var nozīmēt ātrāku attīstību un zemāku toksicitāti. Iespējamo antivielu zāļu neveiksmes risks klīniskajos pētījumos nevēlamu blakusparādību dēļ ir ievērojami mazāks nekā mazām molekulām.

Panākumu iespējamība ir daudz lielāka, un to izstrādes laiks ir daudz ātrāks, saka Džefs Deiviss, galvenais zinātniskais darbinieks Abgenix, Fremontā, Kalifornijā bāzētā antivielu zāļu uzņēmumā. Ņemot vērā to, ka farmācijas uzņēmumi pašlaik tērē vidēji 15 gadus un 800 miljonus ASV dolāru, lai laistu tirgū jaunu medikamentu, dažu gadu ietaupīšana izstrādes procesā un zāļu neveiksmes riska samazināšana klīniskajos pētījumos var radīt milzīgu peļņu.

Jaunākais stimuls monoklonālo antivielu atdzimšanai nāk no cilvēka genoma sekvencēšanas un plaukstošās genomikas nozares. Pēkšņi farmācijas un biotehnoloģiju pētnieki ir pārpludināti ar gēniem, desmitiem tūkstošu no tiem, no kuriem daudzi var būt vērtīgi narkotiku mērķi. Rezultāts ir zelta drudža mentalitāte, jo pētnieki sacenšas, lai noskaidrotu, kuri no šiem gēniem un to pavadošajiem proteīniem ir labākie mērķi slimību procesu kavēšanai. Šeit monoklonālās antivielas — laboratorijas rīku aizsegā, kas saistās ar specifiskiem proteīniem un izsitīs tos no darbības — ir viens no ātrākajiem veidiem, kā atbildēt uz šiem jautājumiem. Un, tiklīdz ir izvirzīts dzīvotspējīgs mērķis, zemais risks un precīza monoklonālo zāļu mērķēšana var padarīt tos par visvieglāk tirgū pieejamām zālēm pret to. Viņi griezās tieši pretī, saka Immunex Kārters.

Vajāšanas objekts, pašas antivielas, ir Y formas proteīni, kas veido imūnsistēmas pirmo aizsardzības līniju. Tie saistīsies ar visu, ko imūnsistēma uzskata par nepazīstamu un tādējādi potenciāli bīstamu – teiksim, baktērijām vai vīrusiem – un tad turēsies cieši, izsaucot visu imūnsistēmas spēku klāstu, lai neitralizētu vai iznīcinātu mērķi. (skat Imunitātes mobilizācija ) .

Dzīves laikā cilvēka ķermenis ģenerē aptuveni 100 miljardus dažādu antivielu. Katrā gadījumā Y bāze ir praktiski identiska; Y rokas atšķiras atkarībā no antivielām, tādējādi nodrošinot plašo mainīgumu, kas palielina iespēju, ka imūnsistēma pamanīs gandrīz jebkuru iedomājamu iebrucēju.

Pētnieki jau sen ir paredzējuši antivielu ierosināšanu, lai izārstētu vai ārstētu slimības, kuras imūnsistēma vai nu ignorē, piemēram, vēzi, vai izraisa, piemēram, reimatoīdo artrītu, sarkano vilkēdi un citas autoimūnas slimības. Biologi jau vairākus gadu desmitus ir zinājuši, ka, ja jūs imunizējat peli ar cilvēka vēža šūnu vai pat vienu proteīnu no šādas šūnas, pele reaģēs, ģenerējot savas antivielas, lai cīnītos pret svešzemju, pretvēža antivielu. Ja jūs atkal un atkal injicēsit vienu un to pašu vēža šūnu, jūsu pele radīs īpaši specializētas antivielas, lai mērķētu uz jūsu ievietotajām vēža šūnām.

Džona Maknīla ilustrācija

Nevēlamās reakcijas

Tas bija tālajā 1975. gadā, kad Csar Milstein un Georges Khler, imunologi Medicīnas pētniecības padomes Molekulārās bioloģijas laboratorijā Kembridžā, Anglijā, izstrādāja tehnoloģiju šādu antivielu masveida ražošanai un šajā procesā izveidoja nozari. Khlers un Milšteins sapludināja antivielas ražojošās peles šūnas, kas pazīstamas kā B limfocīti, ar audzēja šūnām, kas laboratorijā saglabātu šīs B šūnas dzīvas.

Ķermenī nenobriedušas B šūnas atrodas kaulu smadzenēs un satur pilnu gēnu segmentu komplektu, kas kodē antivielas. Kad šūnas nobriest un migrē asinsritē, segmenti tiek pārkārtoti tā, ka katra nobriedusi B šūna veido tikai viena veida antivielas - monoklonālo antivielu. (skat Gēni pret antivielām ) . Katra no Khlera un Milšteina šūnu līnijām izsūknēs nepārtrauktu vienas monoklonālās antivielas piegādi atkarībā no B šūnas, no kuras tā radusies. 1984. gadā viņu atklājums ieguva daļu no Nobela prēmijas medicīnā, līdz tam laikam aptuveni tūkstotis uzņēmumu mēģināja iegūt naudu no šīs tehnoloģijas. Lielākā daļa no viņiem neizdosies.

Problēma bija raksturīga tajā laikā pieejamajiem antivielu avotiem. Antivielas var iegūt, imunizējot peles, piemēram, Raritan, NJ bāzētais Ortho Biotech's Orthoclone, kas paredzēts, lai cīnītos pret orgānu transplantāta atgrūšanu, un pirmās antivielu zāles, ko apstiprinājusi FDA. (Ortho Biotech ir Džonsona un Džonsona meitasuzņēmums kopš 1990. gada.) Vai arī tos var iegūt tieši no konkrētas slimības upuriem, piemēram, Centocor Centtoxin.

Nozveja bija tāda, ka peles antivielas nav cilvēku. Cilvēka imūnsistēma joprojām uzskata, ka tās ir svešas, un dara visu iespējamo, lai cīnītos pret tiem, kas pazīstama kā cilvēka pretpeles antivielu reakcija, kas ne tikai iznīcina antivielas, bet var izraisīt nieru mazspēju un nāvi.

Kad Orthoclone nāca tirgū 1986. gadā, farmācijas nozare pēkšņi uzzināja, cik slikta varētu būt reakcija. Lai gan lielākā daļa saņēmēju bija labi (un faktiski Orthoclone joprojām tiek lietots), dažiem pacientiem bija smagas reakcijas. Šeit bija zāles, kas bija īpaši izstrādātas, lai nomāktu imūnsistēmu, un jūs joprojām saņēmāt spēcīgu reakciju, saka Lonbergs.

Kas attiecas uz antivielām, kas iegūtas tieši no cilvēku pacientiem, tās vienkārši nesaistās ar saviem mērķiem pietiekami cieši, lai apturētu slimību — vai vismaz tas bija gadījumā ar Centtoxin, un iemesls, kāpēc tā plaši publiskotie klīniskie pētījumi neizdevās.

Kentoksīna neveiksme, saka Lonbergs, lika visiem vismaz Volstrītā un lielajās farmācijās izmisumā atmest rokas ar antivielām un doties prom. Eli Lilly bija klasisks piemērs. Lilija bija iegādājusies Hybritech, sākotnējo monoklonālo antivielu uzņēmumu, 1986. gadā par gandrīz 500 miljoniem USD. Pēc Hybritech izveidošanas līdz 1400 darbiniekiem, Lilly pārdeva uzņēmumu 1995. gadā pēc Kentoksīna, tikai par daļu no tā, ko tā par to samaksāja.

Džona Maknīla ilustrācija

Kļūst vesels

Taču tad pestīšana jau bija ceļā. Tas nonāca antivielu aizsegā, kuru izcelsme un darbība bija ievērojami mazāka par pelēm un arvien vairāk bija cilvēku. Pētnieki bija sākuši izstrādāt metodes šo maisījumu izveidei 80. gadu vidū, un tehnoloģijas tikai sāka nest augļus ap to laiku, kad Lilija atteicās no Hybritech. Pirmās bija himēriskās antivielas, kas tika izveidotas 1984. gadā, savienojot gēnu, kas ģenerē cilvēka antivielas konstanto reģionu, Y bāzi, ar gēniem, kas ģenerē peles antivielu mainīgos reģionus, Y ārējos plecus. himēra ir aptuveni trešā daļa peles un divas trešdaļas cilvēku. Tas joprojām cieši saistās ar mērķi, kuram tas tika izstrādāts, vienlaikus izvairoties no cilvēka pretpeles antivielu atbildes lielākās daļas.

Nākamās no pētniecības laboratorijas bija humanizētās antivielas. Kamēr kimēru bija viena trešdaļa peles, humanizētās antivielas bija mazāk nekā desmitā daļa. No peles nāca tikai paši antivielas Y roku gali, tikai tā mainīgā reģiona daļa, kas tieši saistās ar tās mērķi. Viss pārējais bija cilvēki. Taču radās problēma: kad peles antivielas gali tika ģenētiski uzpotēti cilvēka karkasam, antiviela bieži vien nespēja pietiekami cieši satvert savu mērķi.

Kerijs Kvīns, matemātiķis, kurš kļuva par biologu, kas toreiz strādāja Nacionālajos veselības institūtos, izveidoja algoritmu, lai analizētu atbilstību starp peles galiem un cilvēka ietvaru un pēc tam noskaidrotu, kuras molekulas cilvēka ķermenī būtu jāpielāgo un cik daudz. , lai peles apgabals ērti sēdētu virs Y izvirzīšanas un cieši pieslēgtos pie mērķa. Queen patentēja tehnoloģiju un 1986. gadā līdzdibināja Fremont, Kalifornijā bāzētās Protein Design Labs, lai humanizētu antivielas savam zāļu biznesam un ikvienam citam, kas varētu izmantot tās pakalpojumus.

Starp himēriskām un humanizējošām tehnoloģijām antivielu zāles sāka laist tirgū, un nozares atdzimšana sākās. 1994. gadā FDA apstiprināja pirmo monoklonālo antivielu medikamentu kopš 1986. gada, Centocor himērisko antivielu zāles, kas inhibē recēšanu pēc sirds un asinsvadu operācijām. (Džonsons un Džonsons iegādājās Centocor 1999. gadā.) Pēc tam 1997. gadā aģentūra apstiprināja vēl trīs monoklonālo antivielu zāles, tostarp Sandjego bāzētos Idec Pharmaceuticals un Genentech himērisko Rituxan ne-Hodžkina limfomas ārstēšanai.

Rituxan un Genentech humanizētais Herceptin, kas tika apstiprināts nākamajā gadā krūts vēža ārstēšanai, iespējams, vien ir atgriezis antivielu biznesu atpakaļ uzplaukuma fāzē, jo tās bija pretvēža terapijas un tādējādi vismaz pieticīgi piepildīja vienu no 1980. gadu vidus ažiotāžas aspektiem. Jebkurā gadījumā 1998. gadā tika apstiprinātas vēl piecas monoklonālās antivielas, un pēc tam vēl četras. Pašlaik klīniskajos pētījumos tiek veiktas gandrīz 50 humanizētas antivielas, kas ir vērstas uz visu cilvēku slimību spektru, sākot no psoriāzes līdz sirds slimībām un vēzim.

Kazu ārstēšana

Bet tas ir tikai sākums, jo pilnībā cilvēka antivielas tagad nonāk farmācijas cauruļvados. Ir divi veidi, kā izstrādāt šīs zāles. Pirmajā pētnieki no cilvēka B šūnām izņem pilnu antivielu gēnu komplementu un pārstāda tos baktērijām specifiskos vīrusos, kas pazīstami kā fāgi. Vīrusi nekavējoties ģenerē atbilstošās antivielas no jauniegūtajiem gēniem un pēc tam parāda antivielas uz to virsmām — viena antiviela katrā fāgā.

Tagad mēs visus šos fāgus ievietojam mēģenē, skaidro Deivids Čisvels, Kembridžas antivielu tehnoloģijas līdzdibinātājs Kembridžā, Anglijā. Ikreiz, kad vēlamies antivielas pret konkrētu mērķi, mēs būtībā iegremdējam mērķi mēģenē — to var uzskatīt par antivielu bibliotēku — un piesaistām tikai to 100 miljardu antivielu apakškopu, kas tieši saistās ar mērķi.

Otrā metode ir transgēna pele ar cilvēka imūnsistēmu — Lonberga sākotnējais sapnis uzņēmumā Medarex, ko īsteno arī konkurents Abgenix. Ievietojiet mērķa molekulu šādā pelē, un jūs iegūsit cilvēka antivielu, nevis cilvēka antipeles antivielu reakciju, par kuru būtu jāuztraucas. Lai izgatavotu peles, pētnieki klonēja gēnu segmentus, kas ir atbildīgi par miljoniem iespējamo cilvēka antivielu ģenerēšanu, ievietoja tos visus peles embriju cilmes šūnās un audzēja peles līdz briedumam. Tas bija izaicinājums, saka Abgenix's Davis, jo neviens nekad nebija ievietojis tik daudz DNS transgēnai pelei. Viņiem bija arī jāinaktivē gēni, kas ražoja peles antivielas, ko viņi darīja citā peļu komplektā, un pēc tam abas līnijas audzēja kopā.

Lai gan transgēnās peles ir jaunākā antivielu tehnoloģija, kas nonāk tirgū, joprojām ir atklāts jautājums, vai tās patiešām ir labākas par jebkuru citu paņēmienu jaunu antivielu zāļu ģenerēšanai. Visas šīs tehnoloģijas, iespējams, ražo antivielas, kas, lietojot cilvēkiem, darbosies būtībā identiski, saka Roberts Kirkmans, Protein Design Labs biznesa attīstības viceprezidents. Galvenais jautājums ir, kā iegūt vislabāko antivielu pret konkrēto mērķi. Un tā, iespējams, ne vienmēr būs viena un tā pati tehnoloģija.

Neatkarīgi no tā, kura tehnoloģija galu galā pārvalda šo jomu, var droši teikt, ka antivielām būs milzīga nozīme genomikā un biotehnoloģiju nozarē. Ja nekas cits, saka Lonbergs, monoklonālo antivielu zāļu laišana tirgū var dot farmācijas uzņēmumiem iespēju cīnīties ar slimībām, kamēr tie pavada papildu gadus, cenšoties izstrādāt mazu molekulu, kas veiks to pašu uzdevumu.

Zāļu ražotāji turpina šo atsevišķo ceļu, jo monoklonālajām antivielām joprojām ir divi nopietni trūkumi salīdzinājumā ar mazmolekulāriem medikamentiem. Viens ir tas, ka tie ir lieli proteīni. Tas nozīmē, ka tie ir jāievada intravenozi, nevis tablešu veidā, lai tie netiktu sakošļāti gremošanas sistēmā, lai gan pētnieki cer drīzumā atrisināt šo problēmu. (Otrs aspekts ir tas, ka tie cilvēka ķermenī saglabājas ievērojami ilgāk, kas nozīmē, ka tos var ievadīt, iespējams, reizi mēnesī, nevis reizi dienā.) Un otrs ir tas, ka to ražošana ir dārga.

Neviena no metodēm, ko izmanto, lai radītu himēriskas, humanizētas vai pilnībā cilvēka antivielas, nevar ražot antivielas komerciālos daudzumos. Pašlaik uzņēmumi ražo antivielu zāles, vispirms ievietojot specifiskas antivielas gēnu šūnās, kas izrautas no kāmja olnīcām, un pēc tam audzējot šūnas par triljoniem milzīgās tvertnēs, izmantojot fermentācijas procesu, kas nav atšķirīgs no alus ražošanā izmantotā.

Šūnas katrā tvertnē izdala viena veida antivielas, kuras var novākt no apkārtējā šķidruma ik pēc dažiem mēnešiem. Tomēr process ir dārgs, tāpēc pētnieki ir meklējuši dramatiskus biotehnoloģiju risinājumus, lai veiktu to pašu uzdevumu. Jo īpaši viņi rada ģenētiski modificētus augļus un dārzeņus, piemēram, kukurūzu, lucernu vai banānus, kas ir piepildīti ar vēlamajām antivielām, vai pat transgēnus dzīvniekus, kas kalpo kā dzīvas monoklonālo antivielu rūpnīcas.

Kaut kur Masačūsetsas centrā atrodas Genzyme Transgenics uzbūvēta biofarma ražotne. Lai gan uzņēmumam nepatīk precīzi pateikt, kur tā atrodas, tā saka, ka tā izskatās ļoti līdzīga jebkurai citai fermai, izņemot apmēram 2000 kazas, kas ir ģenētiski modificētas ar cilvēka gēniem, lai ekspresētu monoklonālas antivielas vai citus lielus proteīnus. narkotikas savā pienā.

Saskaņā ar Džeka Grīna, Genzyme Transgenics finanšu direktora teikto, dažas monoklonālās kazas, kas zīda vienu gadu, var līdzināties visas kāmja šūnu fermentācijas tvertnes produktivitātei. Un kazām ir iebūvēta priekšrocība, ka, ja narkotikai pēkšņi ir lielāks tirgus, nekā paredzēts, jums nav jāfinansē pilnīgi jauna tvertne par dažiem simtiem miljonu dolāru: jūs vienkārši izaudzējat vairāk kazu. Grīns saka, ka jaunas kazas paaudzes laiks ir septiņi mēneši līdz dzimumbriedumam, tāpēc gada laikā jūs varat iegūt tik daudz kazu un kādu ražošanas apjomu vēlaties.

Pēc ceturtdaļgadsimta ilgas cīņas monoklonālās antivielas ir izdzīvojušas, lai kļūtu par nobriedušu un aizraujošu tehnoloģiju. Un skeptiķi jau sen ir prom. Tagad jautājums ir par to, cik lielā daļā 21. gadsimta medicīnas dominēs šīs ievērojamās molekulas. Pēkšņi tas viss izskatās īsts, saka Lonbergs.

Monoklonālās antivielas vairs nav neviena fantāzija.

Antivielas uzbrukumā

Uzņēmums Zāles/mērķa slimība Skatuves Orto biotehnoloģija (Raritan, Ņūdžersija) Ortoklons /Sirds, aknu un nieru transplantāta atgrūšana Apstiprināts 1986. gada jūnijā Centocor (Malverna, PA)/
Eli Lilija (Indianapolisa, IN) ReoPro /Pēc sirds un asinsvadu operācijas recēšana Apstiprināts 1994. gada decembrī Genentech (Sanfrancisko dienvidi, Kalifornija) /
Idec Pharmaceuticals (Sandjego, Kalifornija) Rituxan /Non-Hodžkina limfoma Apstiprināts 1997. gada novembrī Centocor Remicade /Krona slimība, reimatoīdais artrīts Apstiprināts 1998. gada augustā Genentech Herceptīns /Metastātisks krūts vēzis Apstiprināts 1998. gada septembrī Tūkstošgades farmācija (Kembridža, MA) Camppath /Hroniska limfoleikoze
Camppath /Multiplā skleroze Apstiprināts 2001. gada maijā
II fāzes klīniskie pētījumi ImClone sistēmas (Ņujorka, NY) Erbitux /Dažādas vēža II un III fāzes klīniskie pētījumi Abgenix (Fremonta, Kalifornija) ABX-CBL /Transplanta atgrūšana II/III fāzes klīniskie pētījumi Tanox (Hjūstona, Teksasa) AD-439 /HIV, AIDS II fāzes klīniskie pētījumi GlaxoSmithKline (Middlesex, Apvienotā Karaliste) SB-240563 /Astma, alerģija II fāzes klīniskie pētījumi Medarex (Prinsetona, Ņūdžersija) MDX-010 /Ļaundabīga melanoma, prostatas vēzis I fāzes klīniskie pētījumi BioTransplant (Čārlstauna, MA) AlloMune /Non-Hodžkina limfoma, Hodžkina slimība I fāzes klīniskie pētījumi

paslēpties