Ārstēšana ar gēnu izmaiņām ir līdz šim labākais līdzeklis pret Hantingtona slimību

Attēli no lietām, ko sniedza A. Prof Frank Gaillard, Dr Mostafa Mahmoud El Feky | Radiopaedia.org

15 gadus Mišela Dardengo bezpalīdzīgi vēroja, kā viņas tēvs zaudēja atmiņu un kļuva arvien nomāktāks. Tā kā arī viņa ķermenis neizdevās, viņš vairs nevarēja parūpēties par sevi. Viņš nomira 2003. gadā 68 gadu vecumā. Hantingtona slimība viņam laupīja ilgāku mūžu.

Bet Dardengo, kurš dzīvo Vankūverā, Kanādā, sāpes bija ne tikai viņa zaudēšana. Viņa zināja, ka pastāv 50-50 iespēja, ka viņa ir mantojusi ģenētisko mutāciju, kas izraisīja viņa nāvi.

Viņa sāka pamanīt brīdinājuma zīmes sevī 2015. gadā, kad viņai bija 52 gadi. Savā darbā, kas ietvēra programmatūras atkļūdošanu, viņai bija grūtības sekot līdzi. Katru dienu pastaigājoties ar suņiem, viņa redzēja, ka viņas līdzsvars sāk svārstīties. Kad viņa vērsās pie ārsta par simptomiem, viņa jau zināja drūmo diagnozi.

Tomēr, saskaroties ar to, Dardengo ir skaidra cerību. Viņa ir pievienojusies pētījumam, kurā tika pārbaudītas eksperimentālas zāles, kuru mērķis ir novērst slimības postījumus.

Hantingtona slimība ir ģenētiska slimība, kas izraisa smadzeņu nervu šūnu pakāpenisku sadalīšanos, izraisot neatgriezeniskus smadzeņu bojājumus. Nav zāles — tikai zāles, kas palīdz pārvaldīt blakusparādības, piemēram, depresiju un piespiedu kustības. Galu galā cilvēki zaudē spēju domāt, staigāt un runāt.

Zāles Dardengo, ko izmēģina Ionis Pharmaceuticals, ir viena no nedaudzām jaunām terapijām, kas tiek izstrādātas, kuru mērķis ir mainīt slimības ģenētisko sakni un tādējādi palēnināt vai mainīt bojājumus. Zinātnieki ir zinājuši Hantingtona cēloni 25 gadus — kāda konkrēta gēna kļūdu. Bet, tā kā zāles tiek izstrādātas tik ilgi, tikai tagad ģenētiskā ārstēšana sāk izplūst no laboratorijas, lai ārstētu pirmos pacientus.

Garš ceļš

Mišela Dardengo 2016. gadā. Mišelas Dardengo atļauja

Pētnieki atklāja Hantingtona gēnu, HTT , 1993. gadā, pētot šīs slimības skartās ģimenes. Visiem cilvēkiem ir šis gēns, bet cilvēkiem ar Hantingtona slimību ir mutācijas versija, kurā ir atkārtoti segmenti — papildu DNS burti, kuriem tur nevajadzētu būt, piemēram, ģenētiska stostīšanās.

Galu galā zinātnieki saprata, ka šie atkārtojumi liek gēnam izveidot neparastas olbaltumvielas, ko sauc par huntingtīnu, versijas. Parastā formā šis proteīns ir nepieciešams smadzeņu attīstībai, bet aberrantās olbaltumvielas saplūst kopā smadzeņu nervu šūnās kā spageti bumbiņas un laika gaitā izraisa bojājumus.

Slimību izrādījās grūti ārstēt ar parastajām mazmolekulārām zālēm, no kurām var viegli pagatavot tabletes vai kapsulas. Tagad zinātnieki strādā pie ārstniecības līdzekļiem, kas, nevis mērķtiecīgi pret huntingtīna proteīnu, cenšas novērst tā ražošanu. Šīs jaunās terapijas ir paredzētas, lai apturētu slimību, nevis tikai ārstētu simptomus, kā to dara tradicionālās zāles.

Ionisa eksperimentālajās narkotikas izmanto paņēmienu, kas pazīstams kā gēnu klusēšana jeb antisense, kas ietver ķīmiski modificētu DNS virkņu izmantošanu, lai būtībā pārņemtu ģenētisko kopēšanas mehānismu, pirms tas var radīt kaitīgus huntingtīna proteīnus no HTT gēns.

Nelielā klīniskajā pētījumā, kura sākotnējie rezultāti tika ziņots decembrī, zāles samazināja huntingtīna līmeni 46 cilvēkiem ar agrīnu Hantingtona slimību, padarot to par pirmo reizi, kas to izdarījis. Atbildes, ko mēs redzam, ir tik labas, kā mēs varētu cerēt, saka Blērs Levits no Britu Kolumbijas universitātes, kurš vadīja tiesas prāvu Kanādā. Šveices narkotiku gigants Roche ir sadarbojies ar Ionis, lai turpinātu zāļu izstrādi.

Saistīts stāsts

Saistīts stāsts Rediģēšanas rīks parasti ir vērsts uz DNS, bet zinātnieki to vērš uz citu molekulu.

Dardengo bija pirmais pacients šajā pētījumā, kurš saņēma injekcijas, kas ilgst apmēram 40 minūtes un ietver lielas adatas ievietošanu mugurkaulā, lai cerebrospinālais šķidrums varētu pārnest zāles uz smadzenēm. Viņa joprojām nezina, vai viņa saņēma zāles vai placebo, un patiesībā viņas simptomi vēl nav uzlabojušies. Taču viņa saka, ka iespēja kļūt par placebo man nebija svarīga. Dažreiz man šķiet, ka esmu laimējis loterijā.

Nākamais izmēģinājuma posms ilgs ilgāk, un tajā tiks reģistrēti vairāki simti pacientu visā Ziemeļamerikā. Dardengo būs viens no tiem.

Ionis pētījumu vadītājs Frenks Benets saka, ka, ja zāles iedarbosies, mērķis būs ārstēt pacientus pēc iespējas agrāk, varbūt pat pirms viņiem sāk parādīties kādi simptomi. Mēs ceram, ka mēs varētu stabilizēt cilvēkus, un pastāv iespēja, ka dažus no viņu simptomiem faktiski var novērst un viņi varētu uzlaboties, viņš saka.

Tādām ģimenēm kā Dardengo tas var mainīt dzīvi. ASV aptuveni 30 000 cilvēku slimo ar Hantingtona slimību, un vairāk nekā 200 000 cilvēku ir mantojuši ģenētisko mutāciju no vecākiem. Cilvēkam ir nepieciešama tikai viena bojātā gēna kopija, lai attīstītu traucējumus. Tas nozīmē, ka vienam no vecākiem ar Hantingtona slimību ir 50 procenti iespēja to iegūt.

Tāpat kā daudzi vecāki ar Hantingtona slimību, Dardengo vienmēr ir baidījusies, ka viņas bērni (viņai ir divi, abi ir 20 gadu vecumā) un viņas nākamie mazbērni galu galā ar šo slimību. Papildus viņas tēvam viņas vectēvam bija Hantingtona slimība, kā arī četriem viņa brāļiem un māsām. Tomēr tagad viņa tik daudz neuztraucas par nākotni. Viņa ir optimistiska, ka Ionis zāles darbosies.

Lielākā atšķirība, ko radītu panākumi izmēģinājumā, ir cerības sajūta ģimenēs, saka Leavits. Nekad nav bijis nekā, kas būtu ietekmējis šo slimību.

Citas pieejas

Tiek veikti vairāki citi gēnu uzbrukumi Hantingtonam. Wave Life Sciences klīniskajos pētījumos pārbauda divas gēnu klusināšanas terapijas. Sangamo Therapeutics, Spark Therapeutics un UniQure izstrādā gēnu terapijas, kurās tiek izmantots inženierijas vīruss, lai transportētu ģenētisko materiālu uz smadzeņu šūnām, lai apturētu patoloģiskā huntingtīna ražošanu.

Lai nodrošinātu šīs terapijas, būtu nepieciešama smadzeņu ķirurģija, taču pētnieki domā, ka tā būtu vienreizēja procedūra, kā tas ir citu gēnu terapiju gadījumā. Stīvens Zelenkofske, UniQure galvenais medicīnas darbinieks, saka, ka uzņēmums plāno sākt klīnisko izpēti līdz šī gada beigām vai 2019. gada sākumam.

Daži pētnieki pēta vēl jaunākas metodes, piemēram, gēnu rediģēšanas rīka CRISPR ievietošanu cilvēka šūnās, kuras pēc tam var izmantot kā ieroci pret mutācijas gēnu.

Pat ja šīs pieejas darbojas, var paiet gads vai vairāk, līdz pacienti sāks redzēt sekas. Tā kā Hantingtona slimība laika gaitā pasliktinās, būs nepieciešams vēl ilgāks laiks, lai uzzinātu, vai šīs sekas ir ilgstošas.

Tomēr ģimenes un pētnieki ir sajūsmā par jauno ārstēšanas vilni, saka Džordžs Jorlings, Amerikas Hantingtonas slimības biedrības vecākais zinātnisko lietu direktors. Organizācijas zvanu centrs un vietne Hantingtona pacientu savienošanai ar klīniskajiem pētījumiem decembrī tika novērots četrkārtīgs zvanu un satiksmes pieaugums pēc tam, kad Ionis paziņoja par sākotnējiem rezultātiem. Sabiedrībā valda tāds uztraukums, kādu es nekad iepriekš nebiju pieredzējis, saka Jorlings.

Šis satraukums joprojām var nonākt skarbās realitātēs. Smadzeņu slimības ir ļoti grūti ārstējamas. Pēdējo divu desmitgažu laikā zāļu ražotāji ir gadā uzsāka 99 klīniskos pētījumus 41 dažādu Hantingtona savienojumu izpēte, taču ir apstiprinātas tikai divas zāles, un tās ir paredzētas tikai simptomu mazināšanai.

Dardengo zina, ka viņai šīs zāles var nebūt labvēlīgas, taču tas nav mazinājis viņas optimismu. Pat ja tas man nepalīdz, tā ir iespēja palīdzēt citiem cilvēkiem ar šo slimību, viņa saka.

paslēpties