Ārsti plāno drosmīgu gēnu terapijas testu zēniem ar muskuļu distrofiju

Attēlu sniedza Čadijs Hakims / Duan Lab, Misūri universitāte

1990. gadā britu muskuļu distrofijas pētniece Keja Deivisa aprakstīja neparastu gadījumu ar 61 gadu vecu vīrieti, kuram pēc tiesībām nevajadzēja būt dzīvam, ņemot vērā tobrīd zināmo slimību.

Muskuļu novājēšanas slimību izraisa distrofīna gēna mutācijas. Pat tikai viens nepareizs ģenētiskais burts var nozīmēt priekšlaicīgu nāvi. Jāatzīmē, ka Deivisa aprakstītajam vīrietim trūka 46 procenti gēna. Tomēr tur viņš joprojām staigāja ar nūjas palīdzību savā septītajā desmitgadē.

Tagad, kad 27 gadus vecais atklājums ir radījis labāko iespēju ārstēt un, iespējams, apturēt nopietnu slimības formu, Dišēna muskuļu distrofiju.

Izmantojot mini-gēnus, ko iedvesmojis vīrieša ģenētiskais defekts, trīs ASV komandas apgalvo, ka ir gatavas mēģināt ārstēt Dišēnu ar gēnu terapiju. Pirmais pētījums varētu sākties jau nākamajā mēnesī Nationwide Children’s Hospital Kolumbusā, Ohaio štatā, ar biotehnoloģiju firmas Sarepta Therapeutics un labdarības organizācijas Parent Project Muscular Dystrophy atbalstu.

Divus citus testus bērniem, no kuriem vienu organizē Solid Biosciences no Kembridžas, Masačūsetsas štatā, un otru, ko veic zāļu gigants Pfizer, ir paredzēts sākt attiecīgi līdz gada beigām un 2018. gada pirmajā pusē.

Katrs pārbaudīs mikrodistrofīnu, kas nozīmē saīsinātu distrofīna gēna kopiju, kas ir pietiekami maza, lai ietilptu vīrusa iekšpusē un kas nepieciešama, lai ģenētisko informāciju pārnestu cilvēka šūnās. Gēna milzīgais izmērs ir tas, kas līdz šim ir kavējis gēnu aizstāšanas mēģinājumus.

Dišēna muskuļu distrofija skar vienu no pāris tūkstošiem zēnu, bet meitenes skar reti. Pusaudžu vecumā lielākā daļa zēnu vairs nevar staigāt. Viņi bieži mirst 20 gadu vecumā, un ir maz ārstēšanas iespēju.

Lai gan mini gēni nebūs ideāli, ārsti cer, ka zēniem, kuri tos saņems, nāvessoda vietā tiks piespriests viegls invaliditāte — līdzīgi kā Deivisa aprakstītais. Nationwide un citos pētījumos jau ir gaidīšanas saraksti, pat pirms tie tiek oficiāli paziņoti.

Jūs varat iedomāties dramatisku efektu. Mēs varētu pagarināt [šo] bērnu dzīvi par gadiem vai gadu desmitiem, saka Skots Hārpers, Ohaio štata universitātes pediatrijas asociētais profesors, kurš strādā ar Kolumba gēnu terapijas centru, bet nav iesaistīts jaunajā klīniskajā izpētē.

Gēnu terapija, kurā aizvietojošais gēns tiek piegādāts cilvēka šūnām, dažiem apstākļiem piedāvā radikāli jaunas cerības. Slimības, kas tiek ārstētas vai vienkārši izārstētas, ietver hemofiliju un imūnsistēmas traucējumus.

Bet lielais distrofīna gēna lielums ir bijis šķērslis Dišēnam. Tas ražo atsperei līdzīgu proteīnu, kas iesaistīts muskuļu aizsardzībā. Saskaņā ar Cold Spring Harbor biologa Džeisona Šelcera teikto, tas ir aptuveni 14 000 burtu, un tas ir trešais lielākais gēns cilvēka organismā.

Tas ir vairāk nekā trīs reizes lielāks nekā tas, kas var ietilpt tāda tipa vīrusa iekšpusē, ko izmanto gēnu nogādāšanai muskuļos.

Deiviss un citi saprata, ka daba bija nežēlīgi norādījusi uz risinājumu šī 61 gadu vecā cilvēka genomā. Varbūt gēnu varētu padarīt īsāku un joprojām funkcionēt. Līdz 2002. gadam Hārpers un zinātnieks Džefs Čemberlens bija samazinājuši gēnu, noņemot pietiekami daudz nevajadzīgu daļu, tāpēc tajā bija tikai aptuveni 4000 burtu.

Tas bija racionāls dizains, kura pamatā bija zināma pacienta bioloģija, saka Hārpers, kurš projektu veica kā maģistrants.

Šis oriģinālais mikrodistrofīna dizains ir līdzīgs tam, kas tiks pārbaudīts zēniem Nationwide. Tomēr mēģinājumiem ārstēt ikvienu ar to bija jāgaida vēl 15 gadi, kamēr attīstījās gēnu terapijas tehnoloģija. Atrast vīrusu, kas spēj nogādāt savu slodzi uz sirdi, diafragmu un ekstremitāšu muskuļiem, izrādījās grūti. Un to ražošana lielos apjomos, kas nepieciešami izmēģinājumiem, joprojām ir sarežģīta līdz pat šai dienai.

Pats Furlongs, labdarības organizācijas, kas atbalsta Kolumba pētījumu, dibinātājs saka, ka viņas grupa piegādā Nationwide 2,4 miljonus dolāru, lai palīdzētu finansēt pirmos šāda veida pasākumus. Viņa saka, ka lielākā daļa izdevumu ir paredzēti vīrusu daļiņu ražošanai, kuras audzē augsto tehnoloģiju tīrās telpās.

Zinātniekiem arī vispirms bija jāpierāda, ka viņu ideja darbojās ar dzīvniekiem, kas ir aptuveni tādi paši kā bērni. Šie eksperimenti, ko veica vairāki citi gēnu terapijas centri, izmantojot zelta retrīverus ar muskuļu distrofijas formu, ir bijuši daudzsološi.

Piemēram, šomēnes Francijas gēnu terapijas centrs Genethon izlaida video, kuros suņi, kas ārstēti ar citu mini gēnu, lec pāri zemiem plastmasas vārtiem, lai sasniegtu rotaļlietu. Suņi, kuri nesaņēma gēnu terapiju, apgriezās, bet nevarēja to sasniegt.

Daži citi biotehnoloģiju uzņēmumi, tostarp Exonics un Izdotās zāles , domāju, ka gēnu rediģēšanas tehnoloģija CRISPR varētu būt labāka pieeja. Tā vietā, lai pievienotu gēnu, viņi cer izmantot gēnu rediģēšanu, lai atjaunotu distrofīnu tā gandrīz pilnajā formā, izlabojot pareizrakstības kļūdas.

Ēriks Olsons, UT Southwestern pētnieks un Exonics dibinātājs, agrīnos CRISPR rezultātus sauc par lieliem dzīvniekiem pārsteidzošiem. Taču CRISPR ir pietiekami jauns, tāpēc nav laika, kas paredzēts pirmajiem gēnu rediģēšanas izmēģinājumiem ar zēniem. Līdz tam vēl varētu būt gadi.

Tā vietā vecāki aicina iesaistīt savus zēnus Nationwide tiesas procesā, kā arī tādu, ko plāno Solid Biosciences, kas apgalvo, ka cer, ka pārbaude sāksies šogad. Cilvēki zvana: 'Vai jūs varat dabūt manu zēnu?' saka Furlongs. Viņai nav nekādas ietekmes uz to, kurš ir izvēlēts, bet saka, ka iespēja izārstēties ir atklātas diskusijas objekts konferencēs un gaiteņos.

Pēc Furlonga teiktā, mikrodistrofīna izmēģinājums Nationwide paredz ārstēt nelielu skaitu zēnu, kas sadalīti divās grupās. Viens būs zīdaiņi no trīs mēnešu līdz trīs gadu vecumam; otrs sastāv no vecākiem bērniem līdz septiņu gadu vecumam. Viņiem katram būs kvadriljoni vīrusu, kas nonāks asinīs ar vienu IV pilienu.

Luīze Rodino-Klapaka, kas ir pētījuma galvenā pētniece un arī Ohaio štata universitātes pediatrijas profesore, sacīja, ka tiks ārstēti aptuveni 12 bērni. Viņa neapstiprināja vecuma grupas, norādot, ka sīkāka informācija par tiesas procesu nav oficiāli izpausta. Viņa arī teica, ka joprojām ir daži iespējamie veidi, kā pētījums varētu neizdoties. Riski ietver to, vai pacientiem jau ir pārāk daudz bojājumu [un] vai sintētiskais gēns dažiem pacientiem izraisa imūnreakciju, liekot organismam to novērst, viņa saka.

Rodino-Klapaks, kurš kopā ar gēnu terapijas speciālistu Džeriju Mendelu vada pētījumu, saka, ka tā būs pirmā reize, kad ārsti mēģinās sasniegt katru ķermeņa muskuļu ar mikrogēnu terapiju, lai panāktu terapeitisku efektu.

Viss, kas rada augstas likmes. Ārsti uzskata, ka jo agrāk zēns tiek ārstēts, jo vairāk muskuļu šūnu viņam paliks un jo lielāka iespēja gūt panākumus. Un, ņemot vērā lēno zāļu izstrādes tempu un jo īpaši gēnu terapijas gaitu, daži vecāki jaunos mikrogēnu izmēģinājumus uzskata par labāko un, iespējams, vienīgo iespēju, pirms viņu zēni nokāpj no kājām, ratiņkrēslos un vairs nav piemēroti.

Tas ir ļoti liels lēmums pateikt sev: 'Vai es darīšu gēnu terapiju?' saka Rodino-Klapac. Pamatojoties uz visiem līdz šim iegūtajiem pierādījumiem, viņa saka: Ja jums ir mazs bērns, ir iemesls būt optimistiskam.

paslēpties