211service.com
Atmiņas noturība
Li-Huei Tsai bija četri gadi, kad viņa pirmo reizi ieraudzīja Alcheimera slimības šausmas. Viņa dzīvoja kopā ar savu vecmāmiņu nelielā jūras ostas pilsētiņā uz ziemeļiem no Taipejas. Kādu vēlu rītu viņi gāja uz mājām, kad debesīs iespīdēja zibens. Tas bija biedējoši, bet tas, kas sekoja, bija daudz sliktāks. Viņas vecmāmiņa, kurai tolaik bija 50 gadu vecumā, kļuva dezorientēta. Viņai nebija ne jausmas, kur viņi atrodas un kā nokļūt mājās; Tsai bija pārāk jauna, lai pati zinātu ceļu. Viņi bija galīgi apmaldījušies. Tā bija patiešām, patiešām biedējoša pieredze, saka Tsai, MIT Smadzeņu un kognitīvo zinātņu katedras neiroloģijas profesors Picower. Viņa nomira divus vai trīs gadus vēlāk.
Ir pagājuši gadu desmiti, taču šī pieredze joprojām virza 49 gadus veco zinātnieku. Dažu pēdējo gadu laikā viņa ir atklājusi jaunu informāciju par Alcheimera slimības postošo ietekmi uz smadzenēm un parādījusi, ka pelēm ir iespējams atgūt atmiņas, kuras, šķiet, ir pazudušas uz visiem laikiem — atklājumu, ko kāds laikabiedrs slavēja kā spēli mainošu. Tajā pašā laikā viņa vadīja pētījumus par patoloģisku smadzeņu attīstību, neiropsihiskiem traucējumiem, piemēram, šizofrēniju, un citām smadzeņu slimībām. Viņas rezultāti ir publicēti tādos populārākajos žurnālos kā Nature, Cell un Neuron.
Viņai ir milzīgas zināšanas un pieredze neirozinātnēs, mācībās un atmiņā, saka Leonards Guarente, Novartis bioloģijas profesors, kurš ir sadarbojies ar Tsai. Turklāt kolēģi min viņas prasmi noteikt lielos, aktuālos jautājumus neirozinātnēs, kā arī piesaistīt talantīgus jaunus pētniekus un vienlaikus vadīt savus projektus. Dzenot šos lielos jautājumus, viņa ir izrādījusi apbrīnojamu neatlaidību, taču viņa sākotnēji neplānoja cīnīties ar slimību, kuras dēļ viņas vecmāmiņa stāvēja uz ielas, dezorientēta un bezpalīdzīga. Šie meklējumi sākās ar noslēpumaina proteīna atklāšanu viņas karjeras sākumā.
Tsai laboratorija 46. ēkas ceturtajā stāvā, kurā atrodas Pikovera Mācību un atmiņas institūts, ir rosīga vieta: viņa pārrauga vairāk nekā 20 absolventu un pēcdoktoranšu daudzveidīgo pētniecību. Nesenās vizītes laikā zinātnieki, kas nodarbojas ar laboratorijas mēteļiem, no konferenču telpas paņēma šķīvjus, kas bija pilni ar kūku, kamēr Tsai steidzās savā saules gaismas piepildītajā birojā. Viņas grāmatu plauktā stāvēja tukšu šampanieša pudeļu rinda, kas bija pēcpublicēšanas svinību paliekas. Viņa savā laboratorijā cenšas izkopt ģimenisku atmosfēru neatkarīgi no tā, vai tas nozīmē dzimšanas dienu ballīšu organizēšanu vai šampanieša korķu cilāšanu. Protams, visu šo pētniecības projektu vadīšana rada drudžainu dzīvi (viņa ir tik aizņemta, ka dažreiz atved savu 11 gadus veco meitu uz konferencēm, lai viņi varētu pavadīt vairāk laika kopā). Ir zināms, ka viņa pa ceļam uz lidostu saprata, ka ir aizmirsusi savu pasi; kad runa ir par šādām administratīvām detaļām, viņa smejoties atzīst, es esmu katastrofa.
Tsai gāja apjomīgu karjeras ceļu uz savu mirdzošo stūra biroju. Sākotnēji viņa mācījās par veterinārārsti, bet 1984. gadā ieradās Viskonsinas-Medisonas Universitātē no Taivānas, lai iegūtu maģistra grādu šajā jomā. Bet pēc tam, kad viņa bija piedalījusies vairākās lekcijās, kuras vadīja Nobela prēmijas laureāts vēža pētnieks Hovards Temins, viņa atklāja, ka viņu piesaistīja vairāk fundamentālo pētījumu. Mani ļoti iedvesmoja viņa darbs, un sapratu, ka man ļoti patīk darbs laboratorijā, viņa atceras. Tsai atteicās no bērnības sapņa kļūt par veterinārārsti un, sekojot Teminas piemēram, pievērsa uzmanību vēzim. 1990. gadā viņa ieguva doktora grādu Teksasas Universitātes Dienvidrietumu medicīnas centrā Dalasā.
Nākamajā gadā, būdama pēcdoktore vēža speciālista Eda Hārlova laboratorijā Masačūsetsas vispārējās slimnīcas vēža centrā, viņa uzgāja dīvainu proteīnu. Tsai bija uzdots identificēt fermentus, kas pazīstami kā ciklīna atkarīgās kināzes, kurām parasti ir nozīme šūnu dalīšanā. Viņas uzdevums bija noteikt to funkciju, analizējot un izsekojot vēža šūnas, kad tās vairojās Petri trauciņos. Bet viena no molekulām, CDK5, nedarbojās kā pārējās: tā nešķita, ka tā neko daudz nedarīja. Mani ļoti ieinteresēja šī konkrētā kināze vienkārši tāpēc, ka ar to nebija viegli strādāt, viņa atceras. Tas bija ļoti savdabīgi.
Molekula nebija saistīta ar viņas uzdevumu, jo tai nebija nekādas nozīmes šūnu dalīšanā, tāpēc būtu bijis viegli par to aizmirst un doties tālāk. Bet ne Tsai. Es negribēju vienkārši padoties un teikt: 'Ak, šī lieta, tam nav nozīmes,' viņa saka. Es nolēmu dot pēdējo reizi.
Tā kā CDK5 vēža šūnās neaktivizēja, Tsai mainīja barotni. Viņa savāca dažādus audu un orgānu paraugus, vēlreiz pārbaudot, vai CDK5 varētu būt aktīvs. Vairumā gadījumu tas neko nedarīja. Tomēr tas bija aktīvs smadzenēs. Tā patiesībā bija pirmā reize, kad es nopietni paskatījos uz smadzenēm un sāku atklāt visas šīs aizraujošās lietas par smadzenēm, viņa saka. Viņas kā vēža pētnieces dienas tuvojās beigām. CDK5 vadīja viņu uz jaunu aicinājumu.
Stāstot par CDK5 atklājumu, Tsai smejas un saka: man ļoti paveicās. Taču dokumentu straumei, kas sekoja šim vienam atradumam, bija vairāk sakara ar tīru apņēmību.
Pirmkārt, viņa atklāja, ka proteīns nedarbojas atsevišķi. Lai kļūtu aktīvs, CDK5 ir jāsaistās ar proteīnu, ko viņa sauca par p35, kas ir aktīvs tikai smadzenēs. Lai noskaidrotu, kāda ir šī kombinācija, Tsai, toreiz Hārvardas Medicīnas skolas patoloģijas nodaļā, ģenētiski modificēja peles, lai tās nevarētu izteikt p35. Viņa un viņas kolēģi izslēdza gēnu, kas ražoja p35, apturot arī CDK5 darbību. Viņa saka, ka šajās pelēs mēs atradām ārkārtīgi intriģējošu smadzeņu attīstības defektu. Dzīvniekiem bija nosliece uz krampjiem, un noteiktās smadzeņu daļās viņu neironi bija izvietoti atšķirīgi no veselām pelēm. Bez p35 un ar to saistītās CDK5 aktivitātes viņu smadzenes vienkārši neattīstījās pareizi.
Tomēr viņa drīz uzzināja, ka CDK5 nebija tikai labvēlīgs. Kad viņas grupa turpināja to pētīt, viņi pamanīja nepāra, saīsinātu šī partnera versiju, p35. Šī molekula, saukta par p25, turpināja parādīties slimās vai bojātās peļu smadzenēs un audu paraugos no mirušiem Alcheimera slimniekiem. Mēs atklājām, ka šis konkrētais proteīns bija vairāk saistīts ar neirotoksiskajiem apstākļiem, viņa saka.
P25 arī noteica CDK5 aktivitāti, tāpēc Tsai izveidoja peļu grupu, kas pārmērīgi ekspresēja jauno molekulu, kad antibiotika doksiciklīns tika izņemts no viņu uztura. Tas viņai ļāva aktivizēt CDK5 darbību, nevis to izslēgt. Un, kad viņa to izdarīja, pelēm tikai dažu nedēļu laikā parādījās Alcheimera slimībai līdzīgas sekas. Cieta mācīšanās un izziņa, milzīgs skaits neironu nomira, un sapinušās beta-amiloīda šķiedras, kas parasti tika atrastas mirušo Alcheimera slimnieku audos, parādījās arī viņu smadzenēs. Lai gan Tsai jau bija pierādījis, ka CDK5 ir izšķiroša nozīme pareizai smadzeņu attīstībai un darbībai, eksperiments pierādīja, ka pārāk daudz olbaltumvielu var nopietni kaitēt. Kad šis [p25] tiek ražots, viņa saka, tas virza CDK5 uz tumšo pusi. Tas padara to toksisku šūnām.
Izskaidrojot mehānismus, kas veicina Alcheimera slimības progresu, Tsai, kurš ieradās MIT 2006. gadā, vēlējās izdomāt, kā cīnīties ar dažiem simptomiem vai pat novērst tos. Viņa un postdoktors Andrē Fišers, kurš tagad strādā Eiropas Neirozinātnes institūtā Getingenā, Vācijā, zināja par pierādījumiem no citiem pētījumiem, ka fiziski vingrinājumi un vides bagātināšana, piemēram, pavadoņu un rotaļlietu pievienošana, palielina smadzeņu darbību pelēm. Tāpēc viņi nolēma pārbaudīt, kas notiktu, ja viņi izmēģinātu šo paņēmienu ar savām Alcheimera slimībai līdzīgām pelēm.
Vienā eksperimentā viņi apmācīja peles atrast un atcerēties platformu, kas iegremdēta duļķainā baseinā. Tad viņi izraisīja Alcheimera slimību līdzīgus efektus. Peles peldēja bezmērķīgi, nespējot atrast vietu. Bet, kad pētnieki pārvietoja peles uz stimulējošāku vidi un pēc tam ievietoja tās atpakaļ peldbaseinā, grauzēji spārda tieši uz platformu. Šīs it kā zaudētās atmiņas bija atgriezušās.
Kāpēc tas strādāja, bija noslēpums, bet Tsai domāja, ka vides bagātināšana varētu būt ietekmējusi ar mācīšanos un atmiņu saistītos gēnus. Viņa arī zināja par enzīmu kopumu, ko sauc par histona dezacetilāzēm vai HDAC, kas, domājams, nomāc dažu ar izziņu saistītu gēnu aktivitāti. Cerot atdarināt vides bagātināšanas ietekmi, Tsai un Fišers atkārtoja peldēšanas eksperimentu, šoreiz injicējot pelēm zāles, ko sauc par HDAC inhibitoriem, kas bloķēja šos enzīmus. Viņi ziņoja 2007. gada Nature dokumentā, ka zāles uzlaboja Alcheimera slimībai līdzīgo peļu izziņas veiktspēju, ļaujot tām atcerēties platformas atrašanās vietu.
Rezultāti liecina, ka šķietami zaudēto atmiņu atjaunošana varētu būt iespējama arī cilvēkiem. Pat tiem pacientiem, kuri, šķiet, zaudē atmiņu, mēs nedomājam, ka atmiņa patiešām ir izdzēsta, viņa saka. Tsai ir aizdomas, ka masveida neironu izzušana bojā smadzeņu shēmas - vadus, kas savieno dažādus reģionus. Viņa saka, ka tā vietā, lai veicinātu neironu augšanu, jaunā vide un HDAC inhibitori stiprina sinapses un dendritus, veicinot savienojumus starp reģioniem. Citiem vārdiem sakot, viņi salabo ķēdes.
Lai gan viņa joprojām vada projektus smadzeņu attīstības, kā arī šizofrēnijas un citu traucējumu neirozinātnēs, viņas pastāvīgais darbs ar HDAC inhibitoriem ir īpaši entuziastisks, jo tas norāda uz pilnīgi jaunu veidu, kā cīnīties ar Alcheimera slimību. Šis 2007. gada dokuments tikai deva mājienus par iespējām. Viņa saka, ka tagad mums ir daži ļoti aizraujoši novērojumi par vienu konkrētu HDAC, kas ir atbildīgs par negatīvu mācīšanās un atmiņas regulējumu. Viņa skaidro, ka mērķēšana uz šo enzīmu var atjaunot bojātās shēmas un uzlabot Alcheimera slimnieku izziņu.
Mēs ļoti ceram, viņa saka. Dažu nākamo gadu laikā mums var būt kaut kas tāds, kas varētu būt pietiekami drošs un noderīgs, lai nonāktu cilvēkos. Viņa piebilst, ka pamata pētījumi var palikt viņas pirmā mīlestība. Bet, ja mans darbs var kaut ko darīt sabiedrības vai sabiedrības labā, es būtu ļoti priecīgs.