Augstas likmes gēnu terapijai

Kathy High šajās dienās neguļ labi. Hronisks bezmiegs, Pensilvānijas universitātes hematologs tagad atpūšas vēl mazāk nekā parasti. Iemesls? Stress. Augsts tas gēnu terapija.

Šie nav viegli laiki High un citiem pētniekiem, kuri cenšas izārstēt pacientus ar DNS. Dažus simtus jardu uz leju no Filadelfijas High’s Children’s Hospital biroja, Pennas galvenajā slimnīcā, pagājušā gada septembrī nomira 18 gadus vecais Džesijs Dželzingers pēc gēnu terapijas saņemšanas retu aknu slimību ārstēšanai. Pusaudža nāve gēnu terapijas aprindās izraisīja ļoti publisku dvēseles meklēšanu un Pārtikas un zāļu administrācijas intensīvu pārbaudi. Janvārī FDA uz nenoteiktu laiku aizturēja visus Pennas Cilvēka gēnu terapijas institūta izmēģinājumus ar cilvēkiem, tostarp to, kuru Gelsingers bija brīvprātīgi pieteicis.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2000. gada marta numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Klusāk un jau pirms Dželzindžera nāves kādreiz entuziasma pilni privātie uzņēmumi ir atkāpušies no gēnu terapijas. Šveices zāļu firma Novartis 1998. gadā izvilka savu vadošo gēnu terapijas projektu smadzeņu audzējiem. Biotehnoloģiju spēkstacija Chiron pagājušajā gadā praktiski likvidēja jaunus iekšējos gēnu terapijas pētījumus. No 14 biotehnoloģiju firmām, kas 1995. gadā sponsorēja gēnu terapijas izmēģinājumus, puse vairs nepastāv kā neatkarīgi uzņēmumi, un vairumam izdzīvojušo akciju cenas ir kritušas.

Pamatojuma loģikas vadīti daudzi uzņēmumi ir nolēmuši, ka ir saprātīgāk ieguldīt pārbaudītās zāļu stratēģijās, nevis ļoti eksperimentālā ārstēšanā, kas līdz šim nav devusi galīgus izārstēšanas līdzekļus. Pagājušā gada novembrī notikušajā konferencē Solkas institūta Inder Verma, kas ir ievērojams pētnieks šajā jomā, raksturoja gēnu terapijas panākumus kā gandrīz neesošus. Taču Verma, High un daudzi viņu kolēģi ir izvēlējušies pastāvēt, neskatoties uz sabiedrības uzraudzību un nozares vēsajām pēdām. Viena motivācija: viņi strādā pie hemofilijas ģenētiskās ārstēšanas un uzskata, ka šī slimība var būt pirmā, ko var izārstēt ar gēnu terapiju.

Gēnu terapijas jomā daudz ir atkarīgs no hemofilijas pētījuma rezultātiem. Ja ir zāles, ziedēšana un korporatīvās investīcijas var atgriezties. Ja tas ir krūšutēls, viss uzņēmums virzās vienu soli tuvāk strupceļam. Runājot ar nelielu nogurušu kolēģu grupu ikgadējās Amerikas Gēnu terapijas biedrības sanāksmes laikā pagājušā gada jūnijā, toreizējais prezidents Džims Vilsons, Pennas Cilvēka gēnu terapijas institūta direktors, tvēra šī brīža noskaņu. Likmes ir neticami augstas, sacīja Vilsons. Reiz es varu teikt to, ko es patiešām domāju: es ceru, ka tas izdosies.

Nesatricināms

Ketijas Haitas tēvs reiz domāja, ka viņa būtu labāka zinātniece nekā ārsts, viņa saka, jo viņam radās iespaids, ka es kritu panikā, saskaroties ar briesmām. Tas ir pārspīlēts, apgalvo High, un pat tad, kad viņas kolēģi uz ielas saskaras ar FDA uzliktu slēgšanu, kas joprojām ir spēkā TR publicēšanas laikā, viņa nepārspēj atkāpšanos. Viņai ir pāris iemesli, lai noturētos. Pirmkārt, viņa izmanto drošāku gēnu terapijas piegādes sistēmu vai vektoru nekā to, kas nogalināja Gelsingeru. Un slimība, ko viņa cenšas izārstēt, — hemofilija — ir biežāk sastopama un ģenētiski mazāk sarežģīti ārstējama nekā Dželzingeres slimība.

High strādā sadarbībā ar Alameda, Kalifornijā bāzēto Eigenas un Stenfordas ģenētiķi Marku Keju, un viņiem ir daudz konkurences. Divas citas biotehnoloģijas firmas, Transkaryotic Therapies (TKT) no Kembridžas, Masačūskas, un Emeryville, Kalifornijas štatā Chiron, arī ir uzsākušas klīniskos pētījumus, lai pārbaudītu savas hemofilijas gēnu terapijas versijas. Vēl vismaz četri biotehnoloģiju uzņēmumi ir izrādījuši interesi pievienoties sacensībām.

Gēnu terapeiti uzskata hemofiliju kā slimību, kuras izārstēšana sāks attaisnot pētniecībai iztērētos miljardus, piesaistīt jaunas privātās investīcijas, piepildīt ažiotāžu un kliedēt neveiksmes aizspriedumus. Šāda veida panākumiem būs liela ietekme, saka Džo Glorioso, Pitsburgas Universitātes gēnu terapijas centra direktors, vismaz investīciju kopienā, par to, vai mums vajadzētu atbalstīt šāda veida biotehnoloģiju vai nē. Papildus lauka izpirkšanai hemofilijas ārstēšana būtu vēla, bet taisnīga atlīdzība pacientiem, kuri pēdējo 20 gadu laikā ir cietuši lielas sāpes.

Hemofilija ir iedzimta asiņošanas slimība, kas skar gandrīz tikai vīriešus. Tas rodas, ja ir bojāts vai trūkst gēns vienam no diviem proteīna recēšanas faktoriem, VIII vai IX faktoram. Lielākā daļa cilvēku ar hemofiliju (apmēram 17 000 ASV vien) ārstē asiņošanu, injicējot koncentrētu faktoru, kas iegūts no asins produktiem vai gēnu inženierijas ceļā. Astoņdesmito gadu sākumā ar HIV inficēti asins produkti iznīcināja hemofilijas kopienu. Sešdesmit procentiem mūsu ģimeņu kāds ir miris vai slimojis ar AIDS no pārliešanas materiāla, saka Ņujorkas Sinaja kalna medicīnas centra hemofilijas speciālists Lū Aledorts.

Džons Lanzons, 52 gadus vecais medicīnas tehnologs Detroitā, ir raksturīgs savai hemofilijas slimnieku paaudzei. Lansons staigā klibodams, un viņa elkoņi atgādina grumbuļainu ceļgala nomaiņas operāciju. Tas ir tāpēc, ka cilvēki ar hemofiliju nekontrolējami asiņo no iegriezumiem, bet mēdz asiņot locītavās, kuras cieš no ilgstošiem bojājumiem, daļēji no enzīmiem, kas noārda asinis. Piesārņotais faktors izraisīja Lanzonu B un C hepatītu, kā arī HIV, lai gan viņam vēl nav attīstījies AIDS. Labāka asins skrīninga un termiskās apstrādes prakse, kā arī gēnu inženierija ir padarījusi mūsdienu ārstēšanu drošas, taču diez vai ideālas. Faktors apturēs asiņošanu, saka Lanzons, taču tas neietekmēs iekaisumu un sāpes.

Tā kā asinsreces faktori ir ārkārtīgi dārgi (vairāk nekā 1000 USD par devu), lielākā daļa cilvēku ar hemofiliju, tostarp Lanzon, ārstējas tikai pēc asiņošanas sākuma. Profilaktiskā ārstēšana bērniem ir sāpīgs slogs. Labas bojātā gēna kopijas pievienošana, ja tā darbotos, izraisītu pastāvīgu asinsreces faktora plūsmu asinīs un vispār novērstu asiņošanu. Tā vietā, lai kalpotu tikai kā paliatīvs līdzeklis, tas būtu izārstēt. Viena ārstēšana, kas atturētu zēnus no sāpēm vai pastāvīgas locītavu invaliditātes, saka Filadelfijas Bērnu slimnīcas hematoloģe Keitija Manno, ārste, kas ir atbildīga par High eksperimentālās ārstēšanas ievadīšanu pacientiem, būtu ideāla.

Maz ticams krustneši

No pirmā acu uzmetiena High šķiet maz ticama persona, kas nesīs pacientu un pētnieku cerības uz hemofilijas ārstēšanu. Viņa ir maza auguma, kārtīgi ģērbusies sieviete, kuras atbruņojošā draudzīgums un patīkamā Ziemeļkarolīnas dikcija padara viņu viegli nenovērtējamu. Viņas balsī nav ne miņas no piekāpšanās — kaut kas rets viņas auguma ārstam. Bet viņa ir spēcīga sieviete, kas ir padarījusi savu daļu par ienaidniekiem starp kolēģiem un konkurentiem. Viņa ir taisna, viņa saka, kam tic, un cilvēki nevēlas dzirdēt patiesību, saka Lū Aledorts.

High ir nerimstoši īstenojis hemofilijas gēnu terapiju vairāk nekā desmit gadus. Astoņdesmito gadu beigās, kad viņa bija Ziemeļkarolīnas universitātes jaunākā fakultātes locekle, viņas laboratorija klonēja suņu IX faktora gēnu. Pēc tam, kad viņa pameta UNC, High turpināja eksperimentus ar universitātes hemofilo suņu koloniju. Viņas komandas veiksmīgā ārstēšana ar suņiem ir viens no iemesliem, kāpēc pētnieki domā, ka hemofilijas gēnu terapija varētu labi darboties cilvēkiem.

Vēl viens iemesls ir tas, ka jaunajam recēšanas faktora gēnam būtu jāatrod ceļš tikai salīdzinoši nelielā skaitā šūnu, lai radītu pārmaiņas pacientiem. Tikai 1,5 procentiem no parastā faktora līmeņa ievērojami jāsaīsina asiņošanas epizodes, un 5 procentiem vajadzētu efektīvi izārstēt. Turklāt, lai veiktu savu darbu, olbaltumvielām ir jāiekļūst asinsritē, nevis kādā noteiktā orgānā vai audos.

Visbeidzot, zināt, vai ārstēšana darbojas vai nē, nebūs grūti. Vienkārši paņemiet asins paraugu, atdaliet plazmu no sarkanajām šūnām un veiciet vienkāršu asinsreces testu. Liela problēma ar citām slimībām, kuras pētnieki ir mēģinājuši ārstēt ar gēnu terapiju, piemēram, cistisko fibrozi, ir tā, ka ir gandrīz neiespējami precīzi izmērīt normālu olbaltumvielu līmeni, un simptomu uzlabojumi var nebūt acīmredzami gadiem ilgi. Šajā ziņā hemofiliju var viegli novērst, saka High: Viss, kas mums jādara, ir jānoņem asinis.

Tomēr tik skaidrs nolasījums nozīmē, ka neveiksme būs acīmredzama kopā ar panākumiem. Un tā ir tikai viena no lietām, kas uztur augstumu naktī. Viņa satraucas, piemēram, par priekšlaicīgu datu noplūdi un uztraucas, ka reportieri nepareizi sapratīs faktus. Viņa arī domā, vai viņai vajadzētu pavadīt vairāk laika ar saviem trim bērniem. Bet, vērojot, kā ķirurgs pagājušā gada jūnijā pacienta augšstilbā injicēja pirmo vektora devu, viņas satraukums (vismaz uz laiku) padevās atvieglojumam: nekas slikts nenotika.

Droši un nevainojami?

Visi trīs pašlaik notiekošie cilvēka hemofilijas pētījumi, kuros piedalījās 21 pacients, kad TR devās uz presi, galvenokārt ir drošības izmēģinājumi. Taču intensīvais spiediens parādīt, ka gēnu terapija darbojas, ir mudinājis iesaistītos uzņēmumus izveidot labāko iespējamo stāstu. Pagājušā gada jūnijā Hīrons atļāva The Washington Post intervēt kādu pacientu, kurš žurnālistam sacīja, ka deguna asiņošana beidzās ātrāk nekā parasti. TKT pētījuma galvenais pētnieks Hārvardas hematologs Deivids Rots pastāstīja TR, ka ne tikai neviens no viņa pacientiem nav cietis no būtiskām blakusparādībām, bet arī šķiet, ka vismaz vienā gadījumā ir samazinājusies spontāna asiņošana. Tomēr Rots uzsvēra, ka ir pāragri izdarīt secinājumus.

Avigen veica vislielāko šļakatu. Decembra paziņojumā presei tika paziņots, ka pirmajiem trim pacientiem bija IX faktora aktivitāte un viņiem bija nepieciešams mazāk injicējamo faktora devu nekā pirms izmēģinājuma. Sinaja kalna medicīnas centra Aledort datus redzēja decembra sākumā. Lai gan viņš bija ļoti entuziasts, viņš atklāja, ka rezultāti nebūt nav pārliecinoši. Es domāju, ka ir pārāk agri teikt, ka tā ir atbilde, viņš saka. Piemēram, viens pacients patiešām bija radījis terapeitisko IX faktora līmeni, bet pēc tam šis līmenis samazinājās. Attiecībā uz pacientiem, kuriem pēc ārstēšanas nepieciešams mazāks faktors, jautājums ir, vai tas ir placebo efekts, vai tas ir reāls? saka Aledorts. Kā pie velna kāds to vēl zina? Žūrija kādu laiku būs ārpusē. Ja jūs patiešām pavadītu gadu, pat sešus mēnešus ar nemainīgu [faktora] līmeni, es teiktu, ka tas darbojas, saka Aledorts.

Un, lai gan pirmajos sešos ārstēšanas mēnešos nebija acīmredzamu negatīvu seku, tas nenozīmē, ka tās nekad nebūs. Viena no lielākajām briesmām ir inhibējošas antivielas vai inhibitori. Pats vārds hemofilijas slimniekus piepilda ar šausmām. Kopumā aptuveni 20 procenti kādā brīdī izstrādās inhibitorus, kas neļauj faktoram darboties. Lielas faktora devas bieži var pārvarēt šīs antivielas, bet cilvēki ar inhibitoriem mēdz ciest vairāk un mirst agrāk nekā tie, kuriem nav. Asiņošanas riska dēļ operācija kļūst neiespējama, saka Aledorts, un traumas nereti izraisa nāvi.

Izārstēšana vai katastrofa?

Līdz vasaras vidum High's un Chiron izmēģinājumam vajadzētu būt pabeigtam. (TKT plāno pabeigt līdz gada beigām.) Rezultāti tiek ļoti gaidīti. Kā Džims Vilsons sacīja hemofilijas pētniekiem jūnija Amerikas Gēnu terapijas biedrības sanāksmē: pasaule vēro, ko jūs darāt un kas notiek klīniskajos pētījumos.

Hemofilijas ārstēšana varētu stimulēt gēnu terapiju. Tas būtu milzīgs stimuls laukam, jo ​​īpaši ņemot vērā negatīvos notikumus, kas nesen notikuši, saka Mičiganas Universitātes pētnieks Džefs Čemberlens, kurš strādā pie Dišēna muskuļu distrofijas. Čemberlens saka, ka sasniegums ne tikai stiprinātu morāli, bet arī varētu piesaistīt spilgtus pētniekus šai jomai un palīdzēt veicināt tehnoloģiju visā slimību spektrā. Nozares analītiķi piekrīt. Tas būtu viens no pirmajiem soļiem, lai apstiprinātu gēnu terapiju kā ārstēšanas protokolu, saka Entonijs Šimkins no Wedbush Morgan Securities Losandželosā. Bet scenārija otrā puse ir tāda, ka hemofilijas neveiksme, ņemot vērā visas slimības priekšrocības, var vēl vairāk satricināt pārliecību par gēnu terapiju. Tā būtu milzīga problēma, saka biotehnoloģiju analītiķis Als Rauhs no First Union Securities Čikāgā, jo jūs īsti nevarat iedomāties labu iemeslu, kāpēc tas nedarbosies. Rauch saka, ka vilšanās hemofilijas gadījumā liecinātu, ka cilvēkiem ir ļoti maza izpratne par [gēnu terapijas] darbību.

Vai tas varētu apgrūtināt visu lauku? Es domāju, ka tā ir iespēja, saka Šimkins. Taču viņš steidzas uzsvērt, ka gēnu terapija izdzīvos neatkarīgi no hemofilijas izmēģinājumu iznākuma: tas nebūs tik daudz gadījums, kad “gēnu terapija nav šeit, lai paliktu”, bet gan “atgriezīsimies pie rasēšanas dēļa”.

Gēnu terapijas panākumi vai neveiksmes hemofilijas gadījumā varētu būt zināmi dažu mēnešu laikā, taču daži jautājumi netiks atbildēti gadiem ilgi. Vai jaunais gēns, kas nejauši ievietots šūnas hromosomā, izraisīs vēzi? Vai tas nonāks dzimumšūnās (šajā gadījumā spermā) un tiks nodots bērniem? Tas varētu būt katastrofāli, jo katra ķermeņa šūna mantotu svešo gēnu. Parasti šūnas selektīvi nomāc daudzu gēnu ekspresiju, atstājot tos neaktīvos, bet jaunais gēns tā konstruēšanas veida dēļ tiktu ieslēgts visur. Šāda hiperaktivitāte varētu būt postoša auglim, kas attīstās, saka gēnu terapijas pētnieks Džons Gordons no Sinaja kalna medicīnas centra.

Lielākā daļa pētnieku, kas strādā ar vīrusu vektoriem, uzskata, ka šie riski ir minimāli. (High's laboratorija atklāja, ka Avigen vektors iekļūst trušu sēkliniekos, bet ne to spermā.) Tomēr Džesijas Gelsingera šokējošā nāve parādīja, kā vektors, ko parasti uzskata par drošu, var sagādāt neglītu pārsteigumu. Mēs vēl neesam ļoti izsmalcināti, lai patiešām kontrolētu to, ko mēs darām, kad mēs sniedzam šos vektorus, saka Gordons. Viņu bioloģiskā izplatība, liktenis un to uzvedība in vivo — mums ir daudz zināšanu, kas vēl ir jāiegūst.

Līdz gada beigām, kad beigsies pēdējais no šiem izmēģinājumiem, vairāk nekā 30 hemofilijas pacienti būs pakļauti lielā mērā nezināmiem riskiem. Viņi patiešām ir diezgan drosmīgi, saka Ketija High. Neņemot vērā drošību, vai gēnu terapija darbosies? Augsta ir pārliecināta par savu gribu, it īpaši, lietojot lielākas devas, kas plānotas izmēģinājuma beigās. Bet ko darīt, ja attīstās inhibitori vai sliktāk? Ja būtu nāve hemofīlijas slimniekam, tas aizkavētu gadu desmitu atpakaļ, saka Ziemeļkarolīnas Universitātes hematologs Gilberts Vaits.

High, kā vienmēr, joprojām uzmana visas nepatikšanas pazīmes - pat laimes cepumus, kas tiek piegādāti kopā ar ķīniešu vakariņām, kuras viņai patīk pasūtīt. Nesenais šķita draudīgs: kad viss iet labi, ir laiks sagatavoties briesmām.

paslēpties