Autisma mīklas atrisināšana

Viņu sauca Dāvids. Viņam bija 10 gadu un, atklāti sakot, pārliecinoši dīvains — īpaši aizpogātajā, koptajā Longailendas piepilsētas parastajā laikmetā 60. gadu sākumā. Tolaik Maikls Vīglers mācījās devītajā klasē Garden City, un viņam patika pavadīt laiku savas draudzenes mājās. Tur viņš sastapa Deividu, viņas jaunāko brāli. Pusgadsimtu vēlāk viņš joprojām nevar izmest zēnu no prāta.

Viņš bija gluži kā no citas planētas — tas bija kā tikšanās ar citplanētieti, saka Viglers, kurš nokļuva nedaudz tālāk uz austrumiem Longailendā kā ģenētiķis Cold Spring Harbor laboratorijā. Viņš bija tik atšķirīgs no visiem, ko es jebkad biju satikusi. Pirmkārt, viņš apmēram daudz metās ar rokām. Un tad viņš daudz kustināja galvu un nekad neskatījās uz tevi, kad viņš ar tevi runāja. Un viņam bija neparastas zināšanas par beisbola statistiku. Un es tikai nodomāju: 'Puisis, šis puisis ir tiešām savādāk. Es domāju, viņš nav tikai nedaudz atšķirīgs. Viņš ir ļoti atšķirīgs.'

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2015. gada janvāra numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

1950. un 1960. gados tādi bērni kā Deivids bija anomālijas bez vārda. Ilgi pēc tam, kad viņš kļuva par ievērojamu vēža pētnieku, Viglers pieminēja viņu kolēģiem, studentiem, pēcdoktorantiem, rakstniekiem un gandrīz ikvienam. Kā vēlāk atcerējās viens no šiem postdoktiem, tajā laikā pastāvēja autisms; viņi vienkārši to nesauca par autismu, tāpēc Maiks nezināja, ka šim bērnam ir šis konkrētais traucējums. Tomēr Vigleru aizrāva bioloģiskais noslēpums, kas varētu izskaidrot šādu neparastu uzvedību. Es domāju, ka tas, iespējams, mani ieinteresēja ģenētikā, viņš saka.

Viglers, kuram tagad ir 67 gadi, savu karjeru patiešām veltīja ģenētikai, izveidojot reputāciju kā viens no oriģinālākajiem un produktīvākajiem vēža pētīšanas domātājiem. Tāpēc tas bija mazliet pārsteigums, kad viņš pirms aptuveni 10 gadiem iesaistījās autisma izpētē. Vēl pārsteidzošāks ir tas, ko viņš un daži citi ģenētiķi sāka atrast.

Nikola Apela
Vintage instrumenti
2013. gads

Viena no lietām, ko Viglers bija redzējis vēža gadījumā, ir tā, ka slimība parasti rodas spontānu mutāciju dēļ. Šīs nepārmantotās mutācijas radās vienas paaudzes laikā, nevis slēptos populācijā paaudzēm un pāriet no senčiem uz pēcnācējiem, kā tas ir klasiskajās Mendeļa slimībās, piemēram, Hantingtona slimībā. Tās bija jaunas izmaiņas DNS — de novo mutācijas, ģenētiķu žargonā. Būdams vēža pētnieks, Viglers izstrādāja jaunas metodes to identificēšanai, un tas radīja vēl vienu pārsteigumu. Dažas no šīm jaunajām mutācijām bieži bija satriecoši sarežģītas — ne tikai nelielas pareizrakstības kļūdas DNS, bet arī milzīgi dublēta vai trūkstoša teksta gabali, kas bieži vien radīja nestabilus, kļūdām pakļautus reģionus hromosomās.

Tas viss — Dāvida atmiņa, viņa panākumi vēža ģenētikas izpratnē un no tā izrietošā atziņa, ka, koncentrējoties uz pārmantošanu, var izlaist dažus no nozīmīgākajiem slimību izraisošajiem gēniem — kalpoja par pamatu, kad 2003. gada pavasarī Vīglers saņēma telefona zvans no Džeimsa Saimonsa, bagāta riska ieguldījumu fondu pārvaldnieka un Simonsa fonda līdzdibinātāja (kopā ar sievu), kura meitai tika diagnosticēti autisma spektra traucējumi. Fonds bija saņēmis granta piedāvājumu pētniecības projektam, un Saimons jautāja Vigleram, vai viņš būtu gatavs to novērtēt.

Pētnieki bija ierosinājuši medīt autisma gēnus, izmantojot parastās metodes, lai meklētu iedzimtas mutācijas, kas nodotas ģimenēs. Vīglers nesamazināja vārdus. Es domāju, ka viņi skatās nepareizi, viņš saka tagad. Un es negribēju redzēt visas šīs izšķērdētās pūles.

Vīglers, joprojām aizrāvies ar zēnu, ar kuru viņš bija satikts pirms kādiem 40 gadiem, pats meta savu cepuri ringā. Autisms? viņš atceras stāstījis Simonsam. Autisms? es vēlas strādāt pie autisma.

Sākot ar papīra ievietošanu Zinātne 2007. gadā un beidzās ar ziņojumu, kas publicēts Daba Pagājušā gada oktobrī Vīklera grupa un tās līdzstrādnieki ir uzrakstījuši dramatiski atšķirīgu stāstu par autisma spektra traucējumu ģenētisko izcelsmi — stāstu, kas bija tik negaidīts un ārpus laukuma, kā to izteicis Viglers, ka daudzi citi ģenētiskie pētnieki sākumā atteicās tam ticēt. Vīglers un viņa kolēģi ir parādījuši, ka daudzi autisma gadījumi, šķiet, rodas no retām de novo mutācijām — jaunām grumbām DNS audos, kas netiek mantotas tradicionālā veidā, bet rodas kā pēdējā brīža kļūmes procesā, kurā vecāku spermatozoīdi. vai veidojas olšūnas.

Svarīgi, ka šīm retajām mutācijām ir liela ietekme uz neiroloģisko attīstību un darbību. Vīklera metodes ir ļāvušas pētniekiem noteikt daudzus gēnus, kas ir bojāti cilvēkiem ar autismu, un sākt klasificēt apakštipus atbilstoši iesaistītajiem gēniem. Un viņi ir sākuši spert nākamo soli: izmantojot konkrētos gēnus kā norādes, viņi strādā, lai identificētu kritiskos ceļus, kas varētu izskaidrot traucējumu darbību un ieteikt iespējamās terapijas.

Džesikas parks
Djūka universitātes kapela
1993. gads

Publicēšanas kļūdas

Nevajadzētu pārsteigt, ka autisma ģenētika ir ārkārtīgi sarežģīta mīkla. Galu galā, autisma traucējumi aptver visu veidu, ko raksturo viss, sākot no netipiskas, bet ļoti funkcionālas uzvedības līdz smagiem intelektuālajiem traucējumiem — uzbudinājuma un atstāšanas juceklis, satriecošas intelektuālās spējas un smaga garīga invaliditāte, kustību un atkārtotu darbību kinētiski sprādzieni un citi simptomi dažādas pakāpes dažādiem cilvēkiem. Tomēr daudzi pašreizējie pētījumi ir balstīti uz pārliecību, ka mazākās novirzes gēnu līmenī, nepareizā vietā nepareizā attīstības laikā var izraisīt tādus novirzes uzvedības veidus, kas ir autisma pazīme: sociālo neveiklību un atkārtotu domāšanu. un darbības.

Kopš 1943. gadā, kad šo traucējumu pirmo reizi aprakstīja Leo Kanners no Džona Hopkinsa, cilvēkus ir satraucis to sarežģītais un paradoksālais raksturs. Pētnieki ir izvirzījuši virkni hipotēžu, kas nav izturējušas zinātnisku pārbaudi, attiecinot to uz visu, sākot no emocionāli attālām mātēm un beidzot ar bērnības vakcīnu sastāvdaļām. Ģenētika vienmēr ir bijusi acīmredzams izpētes ceļš, jo bija zināms, ka autisms bieži sastopams ģimenēs. Tāpēc pētnieki ir pavadījuši vairākus gadus, vācot datus par skartajām ģimenēm un meklējot aizdomīgas mutācijas, kas tiek nodotas no vecākiem bērnam.

Ģenētiķi pētīja genomus, meklējot nelielas kopīgas kļūdas DNS, kas tika novērotas pietiekami bieži, lai izskaidrotu šo traucējumu. Bet kopumā šie mēģinājumi konsekventi bija neinformatīvi; lai izmantotu Vīklera raksturojumu, tie bija bezvērtīgi. Lai gan meklēšana atklāja dažus izplatītus ģenētiskos variantus, kas atrasti cilvēkiem ar autismu, katram no šiem variantiem ir tikai nenozīmīga ietekme. Centieni atrast autisma ģenētiskos cēloņus, izmantojot šo stratēģiju, bija pilnīga neveiksme, saka Džeralds Fišbahs, Simonsa fonda zinātniskais direktors.

Tieši to Vīglers norādīja Džeimsam Simonsam, kad fonds lūdza viņa padomu. Vīglers vēlējās izmantot pretēju pieeju: meklēt jaunas mutācijas, kuras nedalīja vecāki un bērni. Lai gan šīs mutācijas ir ārkārtīgi reti sastopamas, tās bieži bija ļoti traucējošas, radot postošas ​​sekas vienā paaudzē; to identificēšana būtu daudz efektīvāks veids, kā noteikt, kuri gēni ir īpaši svarīgi autisma gadījumā. Tāpēc Viglers mudināja Simons Foundation atrast ģimenes, kurās tikai vienam bērnam ir autisms, bet vecākiem un brāļiem un māsām nebija. Pateicoties vēža pētījumiem, viņš un viņa kolēģi jau bija izstrādājuši tehnoloģiju, lai atklātu jaunas mutācijas, un tas šķita efektīvāks veids, kā identificēt arī galvenos ar autismu saistītos gēnus.

Deivids Bārts
Putni (Putni)
2008. gads

Vīglera pāreja uz autismu notika svarīgā posmā attīstības traucējumu bioloģijā. Viena lieta bija radīt jaunas mutācijas vēzim, slimībai, kas bieži rodas no cilvēka DNS ģenētiskiem apvainojumiem dzīves laikā. Tas bija pavisam kas cits domāt, ka de novo mutācijām bija liela nozīme slimībās, kas attīstās agrīnā dzīves posmā. Bet zinātnieki, kuru vadīja Vīglers un daži citi, tostarp Evans Eihlers no Vašingtonas universitātes, bija sākuši atklāt, ka pats genoms nav tāds, kādu iepriekšējie pētnieki bija iecerējuši. Kamēr Cilvēka genoma projekts genoma DNS bija prezentējis kā vienu burtu pavedienu (sekvenci), un pētnieki pēc tam bija kataloģizējuši variācijas, kas galvenokārt sastāvēja no tūkstošiem mazu burtu vai divu burtu atšķirību, jaunie skolu ģenētiķi atklāja dīvainības: milzīgas dublēšanās, plaisa. caurumi un plaši atkārtotu segmentu traktāti, kas kopā pazīstami kā kopiju numuru varianti. Pieņemsim, ka jūs pērkat grāmatu, saka Vīglers. Mēs esam pieraduši iegūt grāmatas, kur vāks ir labajā pusē, lapas ir sakārtotas un tās stāsta nepārtrauktu stāstu. Bet iedomājieties izdevēju, kas dublēja savas lapas, atmeta dažas lapas, mainīja lapu secību. Tas notiek cilvēka genomā. Tā ir kopijas numura variācija.

Šī mutācijas forma cilvēka ģenētiskajā tekstā parādās pārsteidzoši bieži. Viklera grupa pirmo reizi uzskatīja šo fenomenu vēža šūnās, taču viņš nojauta, ka līdzīgas publicēšanas kļūdas var ietekmēt arī tādas slimības kā autisms. Protams, kad pētnieki pētīja cilvēku ar autismu genomus, viņi bieži atklāja dīvainus, liela mēroga DNS dublējumus vai svītrojumus - mutācijas, kuras nebija ne mātei, ne tēvam. Fakts, ka tie netika mantoti, lika domāt, ka tie ir neseni ģenētiskā teksta bojājumi, kas gandrīz noteikti radušies vecāku spermā vai olšūnās.

Tā kā pētījumā piedalījās vairāk ģimeņu un uzlabojās mutāciju noteikšanas tehnoloģijas, šis darbs radīja jaunu priekšstatu par autisma ģenētiku (patiešām, neirokognitīvo traucējumu ģenētiku vispārīgāk), apstiprinot, ka de novo mutācijas un kopiju skaita variācijas. izraisa daudzus traucējumu gadījumus. Un šīs mutācijas, šķiet, ir īpaši izplatītas gēnos, kas ietekmē neiroloģisko attīstību un izziņu.

Džesikas parks
Chrysler ēka ar perihēliju un Venēras tranzītu #2
2004. gads

Oktobrī Viklera grupa ar līdzstrādniekiem, tostarp Eihleru Vašingtonas Universitātē un Metjū štatu Kalifornijas Universitātē Sanfrancisko, identificēja līdz 300 gēnu, kas varētu būt saistīti ar autismu. Divdesmit septiņi no tiem rada ievērojami paaugstinātu risku, ja tos izjauc šīs retās jaunās mutācijas. Katra specifiskā de novo mutācija ir pietiekami reta, lai to atrastu mazāk nekā 1 procentā autisma populācijas, bet kopā tās var būt 50 procenti no visiem autisma gadījumiem, saka Simonsa fonda Fišbaha.

Daži no šiem gēniem ir aktīvi pirmsdzemdību smadzeņu attīstības pirmajās nedēļās; citi ieslēdzas pēc piedzimšanas. Dažas ietekmē sinapses, nervu šūnu savienojumus; citi ietekmē veidu, kā DNS tiek iesaiņota (un aktivizēta) šūnās. Viens gēns, CHD8 , ko Eihlera grupa iepriekš saistīja ar bērniem ar smagu autisma formu, ir bijusi saistīta arī ar šizofrēniju un intelektuālās attīstības traucējumiem. Šķiet, ka autisma apakštipi ir saistīti ar mutācijām noteiktos gēnos, kas var sākt izskaidrot tādus ilgstošus noslēpumus, piemēram, kāpēc daži autisma gadījumi izraisa smagus simptomus, bet citi izraisa pieticīgākus uzvedības traucējumus.

Rezultāti arī sniedz ieskatu par to, kāpēc autisms ir tik izplatīts. Ļaujiet man izcelt kritisko punktu un vienu no lielākajām atziņām, kas izriet no autisma ģenētikas, saka Džonatans Sebats, Kalifornijas Universitātes Sandjego profesors, kurš iepriekš strādāja Viglera laboratorijā un palīdzēja atklāt šo jauno ģenētisko ainavu. . Mēs pilnībā nenovērtējām, cik plastisks ir genoms, tajā ziņā, cik daudz jaunu mutāciju ir. Genoms mutē, nepārtraukti attīstās, un populācijā pastāvīgi rodas jaunu mutāciju pieplūdums. Katra dzimušā bērna DNS secībā ir aptuveni 60 jaunas izmaiņas, un [vienai no] katriem 50 dzimušajiem bērniem ir vismaz viena liela pārkārtošanās. Tas patiešām ir nozīmīgs attīstības traucējumu veicinātājs.

Vēl viens pārsteidzošs atklājums ir tāds, ka daži cilvēka genoma reģioni šķiet īpaši pakļauti traucējumiem. Šķiet, ka daži no šiem ģenētiskajiem karstajiem punktiem ir ne tikai saistīti ar daudzām autisma formām, bet arī dažiem no tiem ir dziļa un nozīmīga evolūcijas vēsture. Ja izsekojat tos atpakaļ laikā, kā to ir sākusi darīt Evana Eihlera laboratorija, jūs varat pamanīt tieši to pazīmju parādīšanos, kas cilvēkus atšķir no visiem citiem dzīvniekiem. Tā ir sava veida traka ideja, saka Eihlers, taču šķiet, ka autisms ir cena, ko mēs maksājam par attīstošu cilvēku sugu.

Piemēram, kopiju skaita izmaiņas vienā konkrētā karstajā vietā 16. hromosomas īsās rokas daļā ir saistītas ar autismu. Salīdzinot šimpanžu, orangutānu, neandertālieša un denisova (cita arhaiska cilvēka) DNS ar vairāk nekā 2500 mūsdienu cilvēku, tostarp daudziem ar autismu, genomiem, Eihlera grupas dalībnieks Ksanders Nutls ir spējis to noskatīties. hromosomas apgabalā notiek dramatiskas izmaiņas evolūcijas vēsturē. zināms kā BOLA2 kas, šķiet, veicina nestabilitāti. Primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, ir ne vairāk kā divas gēna kopijas; Neandertāliešiem ir divi; mūsdienu cilvēkiem ir no trim līdz 14, un vairākas gēna kopijas parādās gandrīz katrā paraugā, ko pētnieki ir apskatījuši. Tas liecina, ka papildu kopijas BOLA2 gēnam, kas predisponē cilvēkus pret tādiem neiroloģiskās attīstības traucējumiem kā autisms, arī jāsniedz zināms ģenētisks labums cilvēku sugai. Pretējā gadījumā evolūcijas spiediens būtu iztīrījis dublēšanos no genoma. Citiem vārdiem sakot, tās pašas dublēšanās, kas var izraisīt autismu, var arī radīt to, ko Eihlers sauc par ģenētiskajām audzētavām, kurās rodas jauni gēnu varianti, kas uzlabo izziņu vai kādu citu cilvēka iezīmi.

Pagājušā gada rudenī Amerikas Cilvēka ģenētikas biedrības sanāksmē Nutls ziņoja, ka šis mutācijām pakļautais reģions, kurā ir vairāk nekā divi desmiti ar neirokognitīvo funkciju saistītu gēnu, atrodas blakus intriģējošam gēnam.

Visa šī stāsta evolūcijas pavērsiens, saka Eihlers, ir tāds, ka mūsu genoms patiešām ir izveidots tā, lai tas neizdosies, tādā nozīmē, ka mēs esam pakļauti dzēst un dublēt. Tā otrā puse ir tāda, ka šo selektīvo trūkumu kompensē jaunu gēnu parādīšanās, kas mums ir devuši priekšrocības kognitīvā ziņā.

Džerons Pomps
Dzīvnieki un augi
2010. gads

Cerības diagnosticēšana

Neskatoties uz nesenajiem sasniegumiem autisma ģenētikā, ārstēšanas līmenī nav bijis daudz atšķirību. Tomass Insels, Nacionālā garīgās veselības institūta direktors, intervijā ar Simonsa fonda reportieri Neiroloģijas biedrības sanāksmē pagājušā gada novembrī aplūkoja jaunos atklājumus. Šis ir bijis neticams atklājumu periods, sacīja Insels, taču ģimenes meklē iejaukšanos, nevis dokumentus.

Tā kā ģenētiskie pētnieki identificē vairāk gēnu, kas saistīti ar autismu, viņi sāk klasificēt autisma gadījumus pēc to saistību ar noteiktām mutācijām. Piemēram, Eihlera komanda nesen pulcēja pacientu grupu ar mutāciju CHD8 gēns. Un lūk, Eihlers saka, ka indivīdiem bija daudz simptomu: piemēram, 73 procentiem bija smagas kuņģa-zarnu trakta problēmas ( CHD8 , pētnieki vēlāk atklāja, ir aktīvs arī zarnās). Šādi atklājumi, savukārt, kādreiz var norādīt uz gēnu specifiskām iejaukšanās darbībām. Tā kā tiek atklātas retākas ar autismu saistītas mutācijas, tiek cerēts, ka skartie gēni saplūst tādā veidā, kas liecina par molekulāriem ceļiem, kas ir būtiski neiroloģiskai attīstībai un funkcijai. Pētnieki ātri norāda, ka de novo mutācijas ir tikai daļa no autisma stāsta. Zinātnieki turpina meklēt iedzimtas mutācijas un izplatītas variācijas, kurām arī var būt svarīga loma. Bet, izmantojot de novo mutācijas, lai pievērstu uzmanību dažiem iesaistītajiem gēniem, Wigler un citi ir radījuši jaunu cerību šajā jomā. Patiešām, lai gan Viglers atzīst, ka ir ejams garš ceļš, līdz ģenētiskie atklājumi pārvērstos noderīgos medikamentos, viņš redz terapeitiskās iespējas šo mutāciju būtībā. Tā kā bērniem, kuriem ir autisms, ir viens slikts gēns un viens labs gēns, es domāju, ka vajadzētu būt veidiem, kā padarīt šo labo gēnu aktīvāku un, iespējams, mainīt lietas, viņš saka.

Ģenētiskie atklājumi arī liecina, ka tālākā nākotnē var būt iespējami vēl dramatiskāki (un ētiski provokatīvi) terapijas veidi. Daudziem gēniem, kas, mūsuprāt, ir svarīgi autismam, gēni būtībā ir [aktīvi] astoņu līdz 16 nedēļu attīstības laikā, saka Eihlers. Tāpēc jums ir ne tikai savlaicīgi jānosaka diagnoze, bet daži cilvēki apgalvo, ka jums ir jāiejaucas agri, lai panāktu lielas pārmaiņas. Un tā kā daudzi no attiecīgajiem gēniem ir saistīti arī ar intelektu, Viglers saka, ka būs vilinoši izmantot jaunas tehnoloģijas, piemēram, pirmsdzemdību genoma analīzi un precīzus jaunus gēnu rediģēšanas rīkus kā daļu no plašākas iejaukšanās kognitīvā attīstībā. Viņš piebilst, ka ir nedaudz bīstami tam pieskarties, jo mēs nonākam pie dizaineru mazuļiem un Gattaca pasaule. Autisma pasaule mūs saskaras ar dažām zinātniskās fantastikas lietām.

Tikpat steidzami, cik Vīglers vēlas izprast autisma mīklu, pat viņš ievēro noteiktus savas zinātkāres ierobežojumus. Jautāts, vai viņam kādreiz ir bijis kārdinājums atjaunot saikni ar Deividu, autismu zēnu, kurš iedvesmoja viņa sākotnējo interesi par šo slimību, viņš praktiski atteicās. Nē, viņš ātri teica. Tas būtu iejaukšanās. Bet viņš joprojām nevar beigt runāt par savas vecās draudzenes brāli ar kaut ko līdzīgu bijību. Nebija tā, ka viņš centās atšķirties, vai zināt? Viņš nebija, viņš teica. Ja kas, iespējams, viņš rīkojās pretēji. Bet viņš vienkārši bija ļoti atšķirīgs. Un tā bija pārsteidzoša lieta.

Stīvens S. Hols, zinātniskais rakstnieks Ņujorkā, pasniedz zinātnes komunikāciju un žurnālistiku Ņujorkas Universitātē. Viņa pēdējais stāsts par MIT tehnoloģiju apskats bija Neuroscience's New Toolbox .

paslēpties