Biotehnoloģijas glābšanai

MIT profesora Ram Sasisekharan trim biotehnoloģiju uzņēmumiem — Momenta Pharmaceuticals, Cerulean Pharma un Visterra — ir līdzīgs mērķis.
Tas ir par ietekmi, ko mēs varam atstāt uz pacientu aprūpi, saka Sasiseharans, Alfrēds H. Kasparijs, bioloģiskās inženierijas un veselības zinātņu un tehnoloģiju profesors. Neatkarīgi no tā, vai tā ir slimības uzraudzība, diagnostika vai ārstēšana, tas ir kopīgs elements.

Fotogrāfs Braiss Vikmarks

Katrs uzņēmums ir dzimis Sasisekharanas MIT laboratorijā, un katrs no tiem tagad izstrādā tehnoloģijas, lai iegūtu spēcīgāku terapiju, cīnītos pret vēzi un infekcijas slimībām un uzlabotu vispārējo globālo veselību.

Visizcilākā no trim, kas dibināta 2001. gadā, ir Momenta Pharmaceuticals, kas izmanto Saasisekharana izgudroto tehnoloģiju, lai secētu un izstrādātu sarežģītas molekulas, tostarp olbaltumvielas, polipeptīdus un polisaharīdus, lai no šīm molekulām izveidotu spēcīgas zāles. 12 gadu laikā, strādājot Momenta valdē, Sasiseharans palīdzēja tagad vairāku miljonu dolāru vērtajam uzņēmumam pārdot savu pirmo komerciālo medikamentu — zemu izmaksu, ļoti iedarbīgu asins šķidrinātāja Lovenox versiju, ko šodien lieto simtiem tūkstošu pacientu visā pasaulē.

Sasiseharans, kurš ir arī MIT Koha Integratīvās vēža izpētes institūta loceklis, kopš tā laika ir pametis Momenta, lai koncentrētos uz saviem jaunākajiem jaunizveidotajiem uzņēmumiem — Cerulean, kas dibināts 2006. gadā, un Visterra, kas dibināts 2008. gadā —, kuri abi izstrādā zāles, kas tagad ir tirgū. uzlaboti klīniskie pētījumi. Cerulean izmanto nanofarmaceitiskos preparātus, kas darbojas kā Trojas zirgi, iebrūk audzējos un pēc tam lēnām atbrīvo ļoti spēcīgus ķīmijterapijas līdzekļus. Visterra izstrādā vakcīnu, kas iejaucas A gripas infekcijas cikla sākumā, kavējot vīrusa saplūšanu ar saimniekšūnām un, iespējams, liekot pamatu universālai gripas vakcīnai.

Sasisekharans saka, ka šodien Kembridžā plaukstoši — tas viss atrodas 10 minūšu gājiena attālumā no MIT — šie uzņēmumi ir parādā savus panākumus, pateicoties tam, ka viņš izmanto jaunas zinātniskās idejas, uzņēmējdarbības ekosistēmu un atšķirīgās zinātnes jomas, kas atrodamas MIT. Viņš saka, ka bioloģijas, analītikas, skaitļošanas un inženierijas konverģence ir būtiska sastāvdaļa, lai atrisinātu problēmas, kas ir daļa no Momenta, Cerulean un Visterra stāstiem.

Kompleksa risināšana

Momenta stāsts ir datēts ar 1999. gadu, kad Sasiseharans un MIT komanda izveidoja rīku komplektu sarežģītu cukuru (vai polisaharīdu) sekvencēšanai, līdzīgi kā zinātnieki jau bija darījuši ar DNS un olbaltumvielām.

Tas bija milzīgs pasākums: salīdzinot ar DNS, kurai ir četri celtniecības bloki, un olbaltumvielām, kurām ir 20, polisaharīdiem ir 32 celtniecības bloki — un, iespējams, miljons sekvenču katrā paraugā. Visi man teica, lai no tiem izvairītos, saka Sasisekharan.

Komanda kodēja katru polisaharīda parauga bloku pēc tā masas un, izmantojot skaitļošanas rīkus, noteica visas iespējamās parauga secības. Izmantojot pielāgotus enzīmus, viņi pēc tam izgrieza paraugu katra bloka malā — lai viņi zināja sākuma un beigu bloku — un, to darot, sāka likvidēt dzīvotspējīgas sekvences.

Bet rīka patiesā vērtība bija tā ātrumā, saka Sasisekharan. Iepriekš bija nepieciešams gandrīz viss doktora darbs, lai atrisinātu ļoti mazu ogļhidrātu struktūru, saka Sasisekharan. Tas bija kaut kas, kas ļoti ātri ļāva mums dažu dienu laikā atrisināt svarīgas lielu ķēžu secības mīklas.

Cita starpā šī metode ir aprakstīta dokumentos, kas publicēti Zinātne (1999) un Proceedings of the National Academy of Sciences (2000) — varētu labāk izprast polisaharīdu lomu vīrusu infekcijās un audu attīstībā.

Bija arī komerciāli pieteikumi. Bet uzņēmējdarbība mani izveda no manas komforta zonas, saka Sasisekharan. Šeit MIT ekosistēma kļūst svarīga. Mums bija mijiedarbība ar cilvēkiem ar uzņēmējdarbības pieredzi, klīnisku pieredzi, kas mums pirmo reizi sniedza ļoti dažādas perspektīvas par komerciāliem lietojumiem.

Viena lieta, kas kļuva ļoti skaidra, saka Sasisekharan, bija rīka plaša izmantošana, lai izprastu sarežģītas molekulas, kas veido komerciālas zāles, jo īpaši molekulu, ko sauc par heparīnu. Zāles, kuru pamatā ir heparīns, tiek izveidotas, nejauši sadalot molekulu, veidojot gabalus ar dažādu izmēru un aktīvām vietām un atšķirīgu stiprumu no partijas uz partiju. Momenta tehnoloģija varētu identificēt un noņemt heparīna aktīvo sastāvdaļu, atdalot to no nevēlamā, lai izveidotu efektīvākas zāles.

2001. gadā Sasisekharans līdzdibināja uzņēmumu Momenta (toreiz Mimeon), lai šo tehnoloģiju piemērotu ASV regulējošajam ceļam zāļu apstiprināšanai, kur parasti tika uzskatīts, ka nav iespējams izveidot šīs sarežģītās molekulas, saka Sasiseharans.

Tiklīdz jūs zināt, ka varat labot šīs lietas, mēs zinājām, ka varam izmantot šo tehnoloģiju tādā veidā, lai padarītu vairāk šo sarežģīto zāļu pieejamāku pasaulei, viņš saka.

Izmantojot šo tehnoloģiju, Momenta kopš tā laika ir paplašinājusi ārstniecības līdzekļu klāstu, tostarp plaši izmantoto ģenērisko Lovenox produktu, daudzus jaunus zāļu kandidātus, dažādus biogēnus un Copaxone, multiplās sklerozes zāles, vispārējo versiju, kas tagad ir gatava potenciālai laišanai tirgū. Papildus terapeitiskajiem ieguvumiem Momenta lētākās zāles var ietaupīt miljoniem dolāru, norāda uzņēmums.

Nenosakāmā noteikšana

Taču, lai gan MIT pētījumi atrod praktisku pielietojumu un pelna miljonus rūpniecībā, ir izdevīgi, Sasisekharan saka, ka tehnoloģija, iespējams, vislabāk ir pierādījusi savu reālo vērtību divus gadus pirms Momenta produktu nonākšanas tirgū — 2008. gada heparīna piesārņojuma krīzes laikā.

Tajā gadā piesārņotās heparīna partijas paslīdēja garām ASV Pārtikas un zāļu pārvaldei. Piegādes tika ievietotas karantīnā, izraisot milzīgu deficītu. Lai ātri identificētu piesārņotāju, FDA aicināja Sasisekharan.

Izmantojot Momenta pamattehnoloģiju, Sasisekharan un MIT un starptautisku pētnieku komanda dažu nedēļu laikā identificēja piesārņotāju kā pārmērīgi sulfātu hondroitīna sulfātu, cukura ķēdi, kas ir ļoti līdzīga heparīnam (padarot to nenosakāmu), kas izraisīja alerģiskas reakcijas pacientiem. Partijas tika pārbaudītas un atsauktas, un krīze beidzās. Sasisekharan publicēja šos atklājumus kopā ar FDA Nature Biotechnology un New England Journal of Medicine.

Šis bija viens no galvenajiem Momenta stāsta elementiem, kur tehnoloģija kļuva ārkārtīgi vērtīga un noderīga reālajā pasaulē, saka Sasisekharan, tagad Momenta zinātniskais padomnieks. Tas bija ļoti pazemojošs tehnoloģijas pielietojums, kas izglāba dzīvības.

Nanotehnoloģijas un Napoleona stratēģija

Vēl 2005. gadā — pirms heparīna krīzes, bet vairākus gadus pēc Momenta palaišanas — Sasiseharans atradās kopā ar jaunu absolventu grupu, un viņam bija vēlme sākt citu uzņēmumu. (Daudzi viņa studenti bija pievienojušies Momenta — tā ir atkārtota tēma starp visiem Sasisekharan jaunizveidotajiem uzņēmumiem.)

Tajā laikā nanotehnoloģijas pieauga, īpaši MIT. Sasisekharan saka, ka bija liela interese par “nano virzību” attiecībā uz zāļu piegādi. Un šī koncepcija tika izmantota antiangioģenēzē, kas ietver audzēju asins piegādes pārtraukšanu, lai tos nomirtu badā, ko sauc par 'Napoleona stratēģiju', kas paredz atņemt piegādi no ienaidnieka, skaidro Sasiseharans.

Apvienojiet antiangioģenēzes pieaugumu ar Sasiseharana sievas onkoloģes karjeru, kas mani iedvesmoja pievērsties vēža ārstēšanai, viņš saka, un jums ir sastāvdaļas Cerulean zinātniskajam kodolam.

Balstoties uz institūta profesora Roberta Langera izstrādāto pamatu, Sasiseharans vadīja MIT komandu, kas izstrādāja nanodaļiņas, kuru ārējās membrānas varētu pārvadāt antiangiogēnas zāles un iekšpusē – ļoti spēcīgus ķīmijterapijas līdzekļus.

Iesūcot audzēja porās, nanodaļiņu ārējā membrāna sadalās, ātri izvietojot antiangiogēnās zāles, izraisot asinsvadu, kas baro audzēju, sabrukšanu un noslogotās nanodaļiņas. Audzēja iekšpusē nanodaļiņas lēnām atbrīvo ķīmijterapijas līdzekli, piemēram, kamptotecīnu un docetakselu, atstājot veselas šūnas neskartas. Tas ļauj izvairīties no lielas ķīmijterapijas problēmas: tās toksicitātes veselām šūnām, kas ieskauj vēža šūnas.

Šī platforma tika aprakstīta rakstā, kas publicēts 2005. gadā žurnālā Nature.

Būtībā tas ir viens pret diviem sitieniem, saka Sasiseharans, pārtraucot piegādi un izlaižot ķīmijterapijas līdzekļus.

Nākamajā gadā, 2006. gadā, Sasisekharan līdzdibināja Cerulean, lai komercializētu tehnoloģiju; šodien tas joprojām ir viens no nedaudzajiem uzņēmumiem, kas vēža ārstēšanā izmanto nanotehnoloģiju. Taču, tā kā nanotehnoloģija joprojām ir salīdzinoši jauna, Cerulean strādā pie veidiem, kā uzlabot platformu. Joma attīstās strauji, un dažas lietas mēs joprojām mācāmies, saka Sasisekharan.

Tomēr uzņēmums ir piesaistījis 85 miljonus ASV dolāru un sadarbojies ar vēža centriem un slimnīcām visā valstī, lai turpinātu uzlabot savu tehnoloģiju; tā pirmais zāļu kandidāts CRLX101 ir sācis klīniskos pētījumus. Ar klīniskajiem pētījumiem mēs esam pārvarējuši dažus drošības jautājumus, kas radīja bažas par nanodaļiņām, un sākam redzēt efektivitāti, saka Sasisekharan. Pēc dažiem gadiem mēs, iespējams, redzēsim “nanozāles” apstiprināšanu onkoloģijas lietojumiem. Cerulean bija viens no nedaudzajiem Bostonas apgabala biotehnoloģiju uzņēmumiem, kas nesen tika publiskots.

Cīņa ar gripu un tropu drudzi

Audzējot Momenta un Cerulean, Sasiseharans lēnām salika gabalus savam jaunākajam uzņēmumam Visterra, kas koncentrējas uz atsevišķu globālu veselības problēmu: gripu un citām infekcijas slimībām.

2003. gadā ceļojumā ar sievu uz Taizemi (kur Sasiseharans lielāko daļu vasaru pavada, mācot), viņš nokļuva valsts H5N1 epidēmijas vidū. Es atceros, ka mēs pat nevarējām pasūtīt olas savā viesnīcā — tik smagi tas bija, viņš saka: Gripa izpostīja putnu nozari Taizemē.
Taizemes princeses mudināts risināt globālu veselības problēmu, Sasiseharans sadarbojās ar MIT komandu, lai noteiktu, kā un kad putnu gripa var pāriet no putniem uz cilvēkiem.

Sasiseharans un viņa MIT komanda piecus gadus vēlāk atklāja, ka H5N1 hemaglutinīnam, vīrusa virsmas proteīnam, ir jāsaistās ar mūsu lietussargu formas receptoriem, lai inficētu cilvēkus. Šis atklājums, kas publicēts 2008. gadā žurnālā Nature Biotechnology, varētu palīdzēt zinātniekiem uzraudzīt vīrusa attīstību un izstrādāt vakcīnas pret nāvējošu gripas pandēmiju. Sasiseharans un viņa komanda šo pieeju nesen izmantoja jaunajam gripas vīrusam N7N9, un rezultāti tika publicēti 2013. gadā Cell.

Visterra izauga no jaunās tehnoloģijas Sasisekharan un viņa komanda, ko izgudroja šim pētījumam, kas apvienoja aprēķinus un bioinženieriju.
Izmantojot algoritmus, tehnoloģija izveido galveno vīrusu proteīnu 3-D modeli un identificē optimālos hierotopus — vietas, kur saistās antivielas — uz vīrusa hemaglutinīna. Šīs vietas ir sastopamas visos 15 A gripas apakštipos, taču tās nemutējas — tas nozīmē, ka tās nevar attīstīt rezistenci pret vakcīnām. Visterra zinātnieki veido un pielāgo antivielas, izmantojot bioinženierijas rīkus, lai īpaši mērķētu uz šiem hierotopiem.

Visterra pirmā komerciālā antiviela, ko sauc par VIS410, tagad atrodas pirmajā klīnisko pētījumu fāzē; tai ir potenciāls vakcinēt pret visiem A gripas apakštipiem.
2012. gadā Bila un Melindas Geitsu fonds sadarbojās ar uzņēmumu Visterra, kas ir piesaistījis gandrīz 40 miljonus USD riska kapitālā, lai palīdzētu paplašināt savu infekcijas slimību produktu klāstu. Nākamajā gadā šajā cauruļvadā var būt iekļauts otrs terapeitiskais kandidāts tikpat nāvējošam vīrusam: odu pārnēsātajai tropu drudžai.

2009. gadā Singapūras vizītē Singapūras un MIT pētniecības un tehnoloģiju alianses ietvaros Sasiseharans redzēja, ka valstī tropu drudža līmenis ir nulle. Tagad Visterra strādā, lai izstrādātu antivielu, kas plaši neitralizē visus četrus tropu drudža vīrusa serotipus un citus vīrusus, tostarp Rietumnīlas vīrusu, kas ir pazīstams daudziem Amerikas Savienotajās Valstīs.

Viņš saka, ka papildus gripai tropu drudzis ir lielākais globālais veselības izraisītājs. Mēs cenšamies pievērsties slimībām, kas ir plaši izplatītas pasaulē, bet par kurām daudzi cilvēki īsti nezina.

Biotehnoloģiju uzņēmējdarbība šur un tur

Gājis panākumus ar biotehnoloģiju jaunizveidotiem uzņēmumiem, Sasisekharan ir strādājis jaunattīstības valstīs ar nelielu riska kapitālu, piemēram, Taizemē un Singapūrā, lai palīdzētu cilvēkiem dibināt uzņēmumus.

Viņš saka, ka daudzās Āzijas valstīs ir šī 'nāves ieleja', kurā eņģeļi un riska kapitālisti tikai tagad sāk ieņemt vietu. Mēs esam izstrādājuši pragmatiskus veidus, kā palīdzēt cilvēkiem dibināt uzņēmumus tik ierobežotā kontekstā.

Cita starpā tas ietver akadēmisko institūciju kā galveno biotehnoloģiju inovācijas dalībnieku popularizēšanu un sadarbību ar valdībām un farmācijas uzņēmumiem, lai piedāvātu atbalstu.

Tomēr mājās, Kendall Square biotehnoloģiju nozare ir eksplodējusi, saka Sasisekharan, pateicoties progresīvām tehnoloģijām un bezprecedenta piekļuvei riska kapitāla finansējumam. Mēs piedzīvojam unikālu logu, kurā biotehnoloģiju uzņēmumi var kļūt publiski pieejami. Tas ir daļēji pateicoties riska kapitāla kopienai un MIT. Viņš saka, ka tas ir cilvēku, ideju, iespēju kausēšanas katls. Un būtībā tas ir domāšanas veids: problēmu risināšana un koncentrēšanās uz lietām, kurām ir kāda raksturīga vērtība, lai mainītu pasauli.

paslēpties