Cilvēka genoms, desmit gadus vēlāk

2010. gada 13. jūnijā Ņujorkas Laiks pirmajā lappusē publicēja stāstu par genomikas uzmundrināšanu. Rakstā, kura virsraksts ir desmitgadi vēlāk, Gēnu karte dod dažas jaunas zāles, tika apgalvots, ka Cilvēka genoma projektam, kura rezultāti tika paziņoti Baltā nama preses konferencē 2000. gada jūnijā un detalizēti publicēti 2001. gada februārī, vēl nav jāsniedz rezultāti. sola atrast daudzu izplatītu slimību pamatcēloņus. Stāsts apgalvoja, ka genoms bija sarežģītāks, nekā daudzi zinātnieki bija iedomājušies, tāpēc bija grūti izolēt trīs miljardu DNS vienību jeb bāzu pāru funkcijas, kuru secību projekts bija noteicis. Citi žurnālisti un emuāru autori drīz vien drūmi nosvēra projekta rezultātu trūkumu, kura īstenošanai bija nepieciešami 13 gadi un 3 miljardi ASV dolāru.

Pārskats izraisīja sašutumu Ēriku Lenderu, kurš bija viens no Cilvēka genoma projekta vadītājiem un tagad vada Broad Institute, vadošo biomedicīnas pētījumu centru, kas ir Hārvardas universitātes un MIT sadarbībā. Es vēlētos redzēt citātu, kur es to kādreiz izteicu, saka Lenders. Es saku, ka tas prasīs ilgu laiku un ka nākamais solis ir atrast slimības pamatu, un tad jums ir jāizgatavo zāles. Es teicu, ka tas palīdzēs mūsu bērnu bērniem. Pāreja no slimības dīgļu teorijas uz antibiotikām, kas izglāba cilvēku dzīvības, prasīja 60 gadus. Mēs varētu to pārspēt. Bet ikviens, kurš 2000. gadā domāja, ka 2010. gadā mēs redzēsim ārstēšanu, kaut ko smēķēja.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2011. gada janvāra numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Landers min garu sarakstu ar tehnoloģiskajiem sasniegumiem un zinātniskajām atziņām, kas radušās pēc projekta. DNS sekvencēšanas cena ir samazinājusies no simtiem miljonu dolāru uz vienu cilvēku līdz tūkstošiem. Viena gēna aberāciju skaits, par kurām zināms, ka tās izraisa slimības — slimības, kas vienmēr ir reti sastopamas un pēc vienkāršas Mendeļa mantojuma shēmas — ir pieaudzis no aptuveni 100 līdz gandrīz 3000. Pieaugošais to izplatīto slimību saraksts, kas ir izsekots vairākiem ģenētiskiem variantiem, ietver visu, sākot no akluma veidiem līdz autoimūnām slimībām un vielmaiņas traucējumiem, piemēram, diabētu. Pētījumi ir saistījuši vairāk nekā 200 gēnu ar vēzi — gandrīz trīs reizes vairāk, nekā bija zināms iepriekš.

Landers atzīst, ka daudzas cilvēka genoma iezīmes tikai nesen ir nonākušas skaidrā fokusā - pazīmes, kas liecina, ka tas ir vairāk kustīgs mērķis, nekā tika uzskatīts iepriekš. Protams, gēni, kas tradicionāli aprakstīti kā DNS reģioni, kas kodē proteīnus, jau sen ir bijuši pētnieku galvenā uzmanība. Tomēr jaunākie pētījumi ir uzsvēruši DNS reģionu neparasto spēku, kas nesatur paša proteīna kodu, bet gan kontrolē ieslēgšanas / izslēgšanas slēdžus, kas virza gēnu ekspresiju, vai to, cik lielā mērā šis proteīns faktiski tiek ražots. Visa mikroRNS pasaule ir nonākusi centrā, jo tās spēj apklusināt gēnus.

Jaunā epiģenētikas joma parāda, kā diviem organismiem ar identiskām ģenētiskajām sekvencēm var būt atšķirīgas īpašības iedzimtu ne-DNS faktoru, piemēram, metilgrupu, dēļ, kas ir izplatītas reaktīvas ķīmiskas vienības, kas maina gēnu uzvedību. Daudzas slimības tagad ir saistītas ar papildu vai trūkstošām gēnu kopijām, ko sauc par kopiju skaita variāciju. Pētnieki arī pievērš pastiprinātu uzmanību transposoniem un citiem mobilajiem ģenētiskajiem elementiem, kas var izraisīt mutācijas, ielīmējoties gēnos vai pilnībā tos izdzēšot.

Neviens no šiem faktoriem nav jaunatklāts, uzsver Landers. Taču pēdējo 10 gadu laikā funkcijas, kas kādreiz tika uzskatītas par maziem spēlētājiem, ir ieguvušas galveno aktieru statusu, tagad bieži vien pievēršot uzmanību pašiem gēniem. Tātad patiesi, genomā ir daudz vairāk neērtu patiesību, nekā tika uzskatīts pirms desmit gadiem. Ir mainījies pats priekšstats par to, ko mēs mantojam un ko mēs nododam tālāk.

Tomēr Landers apgalvo, ka tas ir muļķības augstums, kas liek domāt, ka šī sarežģītība apgrūtina diagnostikas, ārstēšanas un ārstēšanas izstrādi. Viņš sniedz piemēru par nesenajiem pētījumiem, kuros gandrīz 100 gēnu ir saistīti ar lipīdu metabolismu. Viens no tiem, kam pašam ir niecīga iedarbība, ir statīnu mērķis, ko daudzi cilvēki lieto, lai pazeminātu holesterīna līmeni. Tas, ka problēmā ir iesaistīti desmitiem gēnu, nenozīmē, ka jums ir nepieciešami desmitiem narkotiku, lai tai uzbruktu; drīzāk viņš saka, ka tas atklāj, ka ir desmitiem veidu, kā iejaukties. Viņš saka, ka visas bioloģijas zinātnes darbojas, apkopojot sarežģītību un atzīstot to, ka tā ir daļa no ierobežota notikumu repertuāra. Tas, kas ir aizraujošs par genomu, ir tas, ka tas ir radījis mums kopējo ainu un ļāvis mums redzēt vienkāršību.

Mūsdienās galvenais izaicinājums ir kataloģizēt un ieviest kārtību, kas bieži vien izskatās pēc haosa — uzdevums, kas nav pārsteidzoši tiem, kuri gadiem ilgi strādājuši pie genoma. Kā saka Marks Vidals, ģenētiķis Dana-Fārbera vēža institūtā Bostonā, kopš 90. gadu vidus bija spēcīga sajūta, ka ar genoma sekvencēšanu vien nepietiks.

ĪSCEĻI
Lielāko izpratni par cilvēka genomu lielā mērā ir veicinājusi straujā tehnoloģiju attīstība. Un visdziļākais progress ir bijis sekvencēšanas izmaksās un ātrumā. Pēdējo piecu līdz sešu gadu laikā izmaksas ir samazinājušās par 10 reizēm katru gadu, tāpēc tas ir patiešām pārsteidzošs eksponenciāls samazinājums salīdzinājumā ar datoru nozari, saka Hārvardas universitātes ģenētiķis Džordžs Čērčs, kurš palīdzēja izstrādāt daudzas galvenās sekvencēšanas tehnoloģijas.

Tomēr, pat ņemot vērā tehnoloģiju attīstību, pilnīga cilvēka genoma sekvencēšana joprojām maksā aptuveni 20 000 USD — tas ir daudz mazāk nekā USD 3 miljardi, taču joprojām ir augsta cena. Un jomas galvenā stratēģija ģenētiskā sastāva savienošanai ar novērojamām iezīmēm — genotipu ar fenotipu — ir salīdzināt lielu skaitu indivīdu, cerot identificēt atšķirības, kas varētu izskaidrot, piemēram, kāpēc vienai grupai attīstās šizofrēnija, bet citai ne.

Pēdējās desmitgades laikā genoma mēroga asociācijas pētījumi, kuros tiek pārbaudīti daudzi indivīdi, lai identificētu ģenētiskās variācijas, kas ir kopīgas cilvēkiem ar noteiktu slimību, kļuva par standarta metodi lielu cilvēku grupu DNS salīdzināšanai bez pilnīgas sekvences. Šie pētījumi tika rūpīgi pārbaudīti: tie bija uzmanības centrā Ņujorkas Laiks Raksts Landers uzbruka un daudzām kritikām zinātniskajā literatūrā.

Pirmajā šo pētījumu kārtā tika mēģināts atklāt slimību gēnus, koncentrējoties uz mutācijām, kas saistītas ar viena DNS bāzes pāra variācijām - mutācijām, kas bija salīdzinoši izplatītas un ietekmēja vairāk nekā 5 procentus iedzīvotāju. Ideja ir tāda, ka šie izplatītie varianti, ko sauc par viena nukleotīda polimorfismiem (SNP), mēdz rasties noteiktos genoma modeļos un tiek nodoti kopā. Tādējādi tie kalpo kā apkārtējās DNS marķieri: cilvēkiem, kuriem ir kopīgas SNP kopas, kas ir pazīstamas kā haplotipa bloki, vajadzētu izrādīties, ka viņiem ir tādas pašas konkrētu gēnu versijas. Pētījumā ar nosaukumu HapMap projekts, kurā tika aplūkoti vairāk nekā 200 cilvēki no četrām dažādām populācijām, tika izveidots cilvēku variāciju katalogs, kas, kā cerēja pētnieki, ļaus genoma mēroga asociācijas pētījumos atrast visu, sākot no ģenētiskiem faktoriem, kas padara cilvēkus slimus, līdz populāciju evolūcijas iezīmēm. . Asociācijas starp konkrētiem haplotipiem un pazīmēm nenoskaidroja ģenētiskos cēloņus, bet iezīmēja mazus hromosomu reģionus — reģionus, kuros, domājams, ir atbildes.

Bet izrādījās, kā apgalvoja Djūka universitātes ģenētiķis Deivids Goldšteins kritikā, kas publicēta 2009. gada 23. aprīļa numurā. New England Journal of Medicine , šī izplatītā variācija rada daudz mazāku fenotipisku ietekmi, nekā gaidīts. Goldstein atzīmēja, ka pētījumā par augstumu tika atrasti 20 varianti, kas kopā izskaidro tikai aptuveni 3 procentus no cilvēkiem konstatētajām variācijām. Šāda veida rezultāti ir likuši dažiem pētniekiem saskrāpēt galvu par trūkstošo pārmantojamību un genoma tumšo vielu. Goldstein apgalvoja, ka galvenā problēma, izmantojot genoma mēroga asociācijas pētījumus, lai meklētu slimības ģenētiskās saknes, ir tā, ka daudzas izplatītas slimības varētu būt saistītas ar vairākiem retiem variantiem, nevis ar dažiem izplatītiem. Viņš arī pamatoja, ka šiem pētījumiem būs maza nozīme gadījumos, kad liels skaits gēnu katrs nedaudz veicina slimību, jo, norādot uz visu, ģenētika nenorādīs uz neko.

Eseja iekšā Šūna gadu vēlāk Mērija Klēra Kinga un Džons Makklelans no Vašingtonas universitātes Sietlā izšāva vēl vienu salveti genoma mēroga asociācijas pētījumos. Viņi vienojās ar Goldsteinu par reto variantu lomu slimībā, un viņi arī apgalvoja, ka viena un tā pati mutācija var izraisīt dažādas slimības dažādiem cilvēkiem, savukārt dažādas mutācijas var izraisīt vienu un to pašu slimību. Turklāt viņi rakstīja, ka, ja mutācija ir tik reta, ka tā ir sastopama tikai dažiem indivīdiem un viņu tuvākajām ģimenēm, tūkstošiem nesaistītu cilvēku tiks palaists garām slimības ģenētiskajām saknēm. Viņi secināja, ka slimības ģenētisko ceļu skaits ir daudz lielāks, nekā tika novērtēts iepriekš.

Šādai kritikai nav nozīmes, uzskata ģenētiķis Deivids Altšulers no Masačūsetsas vispārējās slimnīcas Bostonā, kurš saka, ka uzbrukumi genoma mēroga asociācijas pētījumiem ignorē bagātīgus pierādījumus, ka šie pētījumi ir atklājuši svarīgas saiknes ar slimībām. Viņš atzīst, ka dažos pētījumos, kuros mēģināts saistīt kopīgus variantus ar kopīgām iezīmēm, tika atklātas ļoti vājas asociācijas, taču viņš norāda uz vairākiem, kas atklāja salīdzinoši lielus ģenētiskos faktorus diabēta, sirds slimību Dienvidāzijas iedzīvotājiem, nieru mazspējas afroamerikāņiem un sirpjveida šūnu gadījumā. anēmija eiropiešiem, kā arī citas slimības.

Altšulers atzīst, ka genoma mēroga asociācijas pētījumiem ir trūkumi, taču viņš saka, ka, ņemot vērā sekvencēšanas izmaksas, šis īsceļš ir bijis liels ieguvums zinātnei. Vai pēc 10, 20 gadiem jūs ieliksit aparātā asins pilienu un iegūsit perfektu secību, un tas ir viss, ko jūs darāt? Jā, viņš saka. Vai tas ir viss, kas jums jādara 2010. gadā? Ne, ja vien neesat stingrs. Secība maksā daudz vairāk.

Pat pilnīgai DNS secībai, ko apkopoja cilvēka genoma projekts, bija kritisks ierobežojums: katrs indivīds satur daudz vairāk variāciju, nekā tas atklāja. Mums ir diploīds genoms, un viena hromosoma ir mantota no katra mūsu vecāka. Tādējādi mums ir divas kopijas no 23 dažādām hromosomām, bet cilvēka genoma projekts vienkārši sekvencēja 23 hromosomas — saliktu komplektu, kas salikts no vairākiem indivīdiem. 2007. gadā Kreigs Venters, kurš vadīja privātu sekvencēšanas darbu, kas bija Cilvēka genoma projekta vadošais konkurents, strādāja ar Stīvenu Šēreru, medicīnas ģenētiķi Toronto slimo bērnu slimnīcā, lai sekvencētu savu pilno diploīdo genomu un atklāja vairāk nekā četri miljoni atšķirību starp hromosomām, kuras viņš mantojis no savas mātes un tēva. Ekstrapolējot šo atklājumu, tika secināts, ka atšķirības starp cilvēkiem nebija 0,1 procents, kā lēš Cilvēka genoma projekts, bet gan vairāk kā 0,5 procenti. Visos pētījumos genoms jāaplūko diploīdā kontekstā, saka Šerers. Tur mums ir jāiet.

ŠŪNA
Pēdējo desmit gadu laikā pētnieki ir iezīmējuši daudzas niansētas genoma iezīmes, un tagad viņi precizē sekvencēšanas metodes un citas tehnoloģijas, kas paplašinās viņu izpratni par genoma ainavu. Bet kopumā sapnis par šo zināšanu pielietošanu cilvēku veselības labā joprojām ir tāds. Atrast izmantojamu medicīnisko informāciju milzīgā genoma datu daudzumā ir milzīgs izaicinājums.

Daudzas dažādas shēmas tagad mēģina izprast šos datu kalnus, lai kataloģizētu visus proteīnus (proteomu), RNS molekulas (transkriptu), metabolītus (metabolomu) un mijiedarbības (interaktome). Taču daži pētnieki apgalvo, ka ir ļoti svarīgi šo plašo datu kolekciju ievietot bioloģiskā kontekstā. Īpaši skarbs viedoklis ir Sidnijs Brenners, zinātnieks Solkas Bioloģisko pētījumu institūtā Lajolla, Kalifornijā, un Kembridžas Universitātē Anglijā. Šī 'omiskā' zinātne ir mūs sabojājusi, saka Brenners, kurš 2002. gadā saņēma Nobela prēmiju par projekta vadīšanu, kas četrus gadus iepriekš pabeidza pirmo visu daudzšūnu organisma - tārpa - secību. Caenorhabditis elegans . Tas ir radījis ideju, ka, vienkārši savācot daudz datu, tas viss izdosies.

Brenners apgalvo, ka organizējošais princips domāšanai par genomu ir atrodams šūnā, dzīvības pamatvienībā. Esejā, ko viņš publicēja 2010. gada 12. janvāra numurā Karaliskās biedrības filozofiskie darījumi B , Brenners izklāstīja projektu CellMap, kurā būtu iekļauti visi ķermeņa šūnu veidi un detalizēti aprakstīts, kā dažādi ģenētiskie reģioni (nevis gēni) darbojas katrā šūnu vidē. Viņš to salīdzināja ar pilsētas karti, kurā ir norādīta katra māja, cilvēki, kas tajā dzīvo, un mijiedarbība starp mājām un starp tām. Es domāju, ka mums vajadzētu nodarboties ar ģenētiku, nevis genomiku, saka Brenners. Veicot ģenētiku, jūs koncentrējaties uz funkciju. Veicot genomiku, tie ir tikai burti un cipari. Neviens neuztraucas par sakariem.

Uz šūnām orientēta pieeja ir tikai viens iespējamais veids, kā izprast genoma datus. Taču zinātnieku vidū ir izplatīta pārliecība, ka DNS sekvences un cita ģenētiskā informācija nebūs medicīniski noderīga, kamēr tās nebūs labāk savienotas ar bioloģiju. Tā vietā, lai sāktu ar DNS un cerētu noteikt, kā tas noved pie sarežģītām slimībām, viņi saka, ka galvenā uzmanība jāpievērš pacientiem un tam, kas, bioloģiski runājot, ir noticis nepareizi; tad pētnieki var mēģināt izprast pamatā esošo ģenētiku. Sāksim ar pacientu un strādāsim atpakaļ, saka Altšulers. Kaut kas, kas ir būtiski mazinājis [genomikas] darba biomedicīnas ietekmi, ir neapšaubāma ticība, ka visu var iemācīties redukcionistiskās pieejās un modeļu sistēmās. Mums tie ir vajadzīgi, bet mums ir vajadzīgi ievērojami ieguldījumi cilvēka izpētē.

Hārvarda baznīca piekrīt, ka nav darīts pietiekami, lai saistītu genoma datus ar novērojamajām iezīmēm. 2004. gadā viņš uzsāka Personīgā genoma projektu, kura mērķis ir secināt DNS 100 000 cilvēku, kuri brīvprātīgi dalās ar saviem medicīniskajiem ierakstiem un faktiem par savu dzīvesveidu. Bez šīs informācijas ir problemātiski saprast, kā indivīda DNS sekvence izraisa vai ir saistīta ar slimībām, saka Church: Tas ir šķērslis interpretācijai. Tā rezultātā tiek pārmērīgi vienkāršota viena no vissarežģītākajām bioloģiskajām problēmām — kā cilvēki strādā.

Biedējošs izaicinājums ir bijis atklāt slimību ģenētisko pamatu, Altšulers saka, ka pēdējo desmit gadu laikā ir gūti lieli panākumi. Viņš prognozē, ka slimību gēnu kartēšanas laikmets drīz beigsies. Es neesmu pārliecināts, vai tie būs pieci vai 10 gadi, un es nedomāju, ka mēs izskaidrosim visu pārmantojamību. Bet, kad būsim saskaitījuši simts tūkstošus cilvēku vai miljonu, mēs uzzināsim, kas ir jāzina.

Desmit gadus pēc cilvēka genoma projekta pabeigšanas zinātnieki joprojām atrod fundamentālus pārsteigumus, kā mēs pārmantojam slimības (skatiet Genoma tumšo vielu ) . Tomēr, neskatoties uz nezināmo, pētnieki sāk izmantot genoma datus, lai atklātu vienu no lielākajiem medicīnas noslēpumiem: kā un kāpēc šūna kļūst par vēzi. (skat Vēža genoms ) . Plaisa starp cilvēka genoma projekta solījumu un šī solījuma realizāciju klīnikā noteikti samazināsies, jo pētnieki atklās sarežģītās un smalkās genoma ainavas detaļas un apstākļus, kas to veido. Tam, ka tas prasa laiku, nevajadzētu būt pārsteigumam. Kā saka Landers: kad cilvēki saka, ka genoms ir daudz sarežģītāks, nekā mēs domājām, jums ir jāatkāpjas un jāsaka: 'Cik vienkārši jūs domājāt, ka tas būtu?'

Džons Koens ir autors un zinātnes žurnālists, kas dzīvo Sandjego. Viņa jaunākā grāmata ir Gandrīz šimpanze: meklē to, kas mūs padara par cilvēkiem lietus mežos, laboratorijās, svētvietās un zooloģiskajos dārzos.

paslēpties