211service.com
Gandrīz zaudētu iemeslu ārsts
Būdams Nacionālo veselības institūtu Nediagnosticēto slimību programmas vadītājs, Viljams Gāls ’72 uzņemas mulsinošus gadījumus, kurus zāļu uzņēmumi neskars. 2020. gada 26. februāris
Dr Viljams Gāls Džareds Soars
Donna Apella bija jauna, pārbijusies māte, kad viņa pacēla klausuli savā Longailendas mājā un piezvanīja Nacionālajam veselības institūtam Vašingtonā, DC.
Viņas meita Ešlija bija piedzimusi ar retu ģenētisku traucējumu, ko sauc par Hermanska-Pudlaka sindromu, kas ir potenciāli letāla albīnisma forma, kuras sekas var būt asins recēšanas problēmas un plaušu bojājumi. Mēs bijām izmisuši, jo viņa bija ārkārtīgi slima un ar asiņošanu, un viņa bija ļoti slims bērns, atceras Apella. Es esmu medmāsa un kādu dienu biju darbā, un viens no ārstiem teica: Ešlijas gadījums ir NIH gadījums.
Tāpēc Appell auksti sauca par vienu no pasaules prestižākajām medicīnas pētniecības iestādēm. Es raudāju pa telefonu operatorei, un mani aizveda pie šī ārsta, un tas bija doktors Gāls, viņa atceras. Tas bija neticams brīdis. Man šķita, ka esmu sasniedzis Dievu.
Cilvēki, kuri cieš no retām slimībām, un viņu ģimenes bieži jūtas pamesti medicīnas iestādē, ko nosaka medicīnas praktiskums un ekonomika, sistēma, kas ir vērsta uz tādu pieeju atrašanu, kas izārstēs lielāko pacientu skaitu.
Taču Viljams Gāls ’72 koncentrējas uz ārkārtējo, šķietami plūstošo, nezināmo. Viņa aprēķini ir atšķirīgi.
Gan pediatrs, gan bioķīmiskais ģenētiķis Gāls ir pavadījis gandrīz četras desmitgades NIH, kur viņš ir kļuvis par pasaulē ievērojamāko ekspertu reto vielmaiņas slimību jomā. Viņš bija Nacionālā cilvēka genoma pētniecības institūta klīniskais direktors 16 gadus, viņš ir autors vai līdzautors 511 recenzētiem rakstiem un viņa iegūto apbalvojumu sarakstu, tostarp Amerikas Medicīnas asociācijas augstāko balvu, Dr. Neitana Deivisa balvu par izcilu valdību. Pakalpojums — nevar ievietot vienā lapā. Viņa vienaudži viņu sauc par superdiagnostiķi.
Donnas Apellas 33 gadus vecajai meitai Ešlijai bērnībā tika diagnosticēts Hermanska-Pudlaka sindroms. Edmunds J. Kopa
Šodien viņš vada Nediagnosticētu slimību programmu NIH, kuru viņš vairāk vai mazāk viens pats uzsāka 2008. gadā ar aptuveni 280 000 USD sākuma finansējumu. Līdz šim Gāls un viņa kolēģi programmā ir atklājuši 23 jaunus ģenētiskus traucējumus un slimību fenotipus.
Apella joprojām spilgti atceras savu pirmo sarunu ar Gālu, kad viņa aprakstīja meitas stāvokli.
Viņš bija ļoti ieinteresēts, bet izmērīts, un viņš lika man pierakstīt citus gadījumus, par kuriem es zināju. Viņa saka, ka tajā laikā bija aptuveni 20. Man šķita, ka tā bija mūža iespēja.
Galu galā Gāls uzaicināja Ešliju uz NIH, kur viņa kļuva par pirmo personu ar Hermanski-Pudlaku, kuru pētīja centra pētnieki. Šī izmeklēšana galu galā izraisīja izmaiņas medicīniskajā izpratnē par šo slimību. Vairāku gadu desmitu laikā Gāls un viņa kolēģi identificēja trīs no deviņiem gēniem, kas tagad ir izraisījuši Hermansky-Pudlak, un noteica stāvokļa dabisko vēsturi vai progresēšanu. Šis pētījums ļāva viņiem palīdzēt precīzi noteikt variācijas, kas izraisa plaušu audu rētu veidošanos, kas pazīstama kā plaušu fibroze, kas apgrūtina elpošanu un ir visizplatītākais nāves cēlonis tiem, kam ir noteikti Hermanska-Pudlaka veidi.
Viņš ir arī medicīnas padomes loceklis Hermanska-Pudlaka sindroma tīklā, kuru Appell uzsāka un turpina vadīt.
Viņš ir tik liels savā Visumā, bet nekad neaizmirst, ka mēs esam šeit. Viņš mums atbild ļoti ātri un atbild uz visiem maniem muļķīgajiem jautājumiem, saka Apels. Viņš ieradās mūsu pirmajā ikgadējā konferencē, kas notika mūsu viesistabā. Viņš joprojām nāk uz mūsu ikgadējo konferenci. Mums ir 27. Viņš nekad nav palaidis garām nevienu — 27 gadu laikā.
Gahls un viņa kolēģi pašlaik sadarbojas ar citiem pētniekiem, lai atrastu daudzsološu līdzekli plaušu fibrozes ārstēšanai, kas saistīta ar Hermansky-Pudlak. Pabeidzot preklīniskos pētījumus, Gāla laboratorija tagad to pēta dzīvnieku modelī, un nākamā ir klīnisko pētījumu plānošana. Pētnieki cer, ka tas kādu dienu varētu palīdzēt tādiem pacientiem kā Ešlija, kurai decembrī apritēja 33 gadi. Kad viņa pirmo reizi ieradās NIH, cilvēki ar Hermanski-Pudlaku bija neizpratnē par viņu stāvokli un viņiem nebija cerību uz izārstēt. Gāla darbs ir devis viņiem skaidru ceļu uz priekšu un pārliecību, ka ārstēšana ir iespējama. Tas varētu arī palīdzēt lielākai pacientu grupai, kuru plaušu fibrozei ir citi cēloņi.
Tas ir nedaudz sarežģīti
Kā pasaulē lielākā klīniskās izpētes slimnīca NIH Klīniskais centrs ir daudzsološs un smags. 69 gadus vecais Gāls soļo pa tās vienmuļajiem, šaurajiem koridoriem ar atlētisku izturēšanos, kāds bija vidusskolā un koledžā. Savā stūra birojā 10. stāvā viņš glabā M&M’s uz sava galda apmeklētājiem un kartupeļu čipsu maisiņu, kas noglabāts pusaizvērtā atvilktnē. Viņa sieva Marija, ar kuru viņam ir četri bērni, strādā vidusskolā un ir brīdinājusi viņu par kārumu izsniegšanu bez pienācīgas higiēnas. Tagad viņš glabā M&M burkā ar snīpi un piepilda to ar piltuvi, lai izvairītos no jebkādas manuālas saskares. Viņa domāja, ka es būšu īsts ārsts, viņš saka, smaidīdams. Kas neizdevās.
Gāls uz sava galda glabā burciņu ar M&M’s apmeklētājiem. Džareds Soars
Gāla rakstāmgalds ir klāts ar papīriem, grāmatām un fluorescējošiem Post-it piezīmju atgādinājumiem. Viņa datora monitors atrodas uz diviem milzīgiem apjomiem Iedzimtu slimību vielmaiņas un molekulārās bāzes — Bībele bioķīmiskiem ģenētiķiem, kuru pirmo reizi sarakstījis viņa ietekmīgākais MIT profesors Džons Stenberijs. Gāls piedalījās vēlākajos izdevumos.
Kad es biju MIT, es gribēju pieļaut iedzimtas kļūdas vielmaiņā, kas ir bioķīmiskās ģenētikas tirdzniecības termins, Gāls saka, atspiedies uz atvilktnes malas, kad viņš atspiedies krēslā. Viņš bija tā tēvs, un MIT es strādāju viņa laboratorijā. Beidzot saņēmos uzrakstīt pāris nodaļas.
Uzaudzis Milvoki apgabalā, Gāls bija pirmais savā klasē visos 16 ceturkšņos, kad mācījās Jezuītu Marketes vidusskolā. Katru ceturksni viņiem bija goda sanāksmes, atceras viņa jaunākais brālis Roberts Gāls 74. gadu, kurš sekoja viņam uz MIT un tagad ir ģimenes ārsts Viskonsinas austrumu-centrālajā daļā, kur viņš joprojām veic mājas zvanus. Bils uzkāpa uz skatuves tik daudz reižu, ka viņus sāka saukt par “Bila Gāla asamblejām”.
Mūsu māte neļāva mums iegūt lielu galvu. Viņa mums teica: 'Jums nav jālielās — jums ir jāizmanto sava dāvana,' viņš piebilst. Bils izmanto savu dāvanu.
MIT Gāls trīs gadu laikā pabeidza visas vajadzīgās nodarbības bioķīmijas galvenajam darbam. Tāpēc viņš sāka apmeklēt medicīnas kursus Hārvardā, stāsta viņa brālis. Viņam nebija jāapmeklē daudzas nodarbības, jo viņš vienmēr zināja vairāk nekā tur esošie profesori. Pēc MIT absolvēšanas viņš uzreiz devās uz Viskonsinas universitātes medicīnas skolu, vienlaikus strādājot pie doktora grāda.
Pasaulē ir daudz gudrāku par mani, bet darbs man palīdz saprast lietas. Es nevaru gulēt pludmalē. Strādāju sestdienās un svētdienās. Tas ir tad, kad jūs darāt lietas.
Gāls savus sasniegumus saista tikai ar smagu darbu. Pasaulē ir daudz cilvēku, kas ir gudrāki par mani, bet darbs man palīdz saprast lietas, viņš skaidro. Es nevaru gulēt pludmalē. Strādāju sestdienās un svētdienās. Tas ir tad, kad jūs darāt lietas.
Viņš apsēžas krēslā un pagriežas pret datoru, lai sāktu skaidrot, kā viņš veic pētījumu. Vispirms mēs atrodam gēnu, viņš sāk.
Tad viņš apstājas. Nojaušot, ka cilvēkam, ar kuru viņš runā, trūkst bioķīmijas zināšanu, viņš cenšas atrast labāko iespējamo veidu, kā sazināties ar medicīniskās ģenētikas sarežģītību — kā izmeklējošās medības cilvēka genomā 3,2 miljardu bāzes pāru garumā noved pie slimības avota, kas. neviens nekad iepriekš nav diagnosticējis. Tas ir nedaudz sarežģīti, viņš saka.
Kāpēc ne?
Viņš saka, ka Gāls iestājās MIT kā matemātikas specialitāte, taču diezgan agri viņu atturēja no tā. Strādājot Stenberijas laboratorijā un apmeklējot bioķīmijas un bioloģijas kursus, viņš atrada ceļu topošajā medicīniskās ģenētikas jomā, kas piesaistīja viņa meklējošos, uz pētniecību vērsto prātu. Viņš saka, ka man bija aizraujoši redzēt, ka visi šie ceļi, kurus es pētīju, bija slimību cēloņi. Bija arī problēma ar pakalpojumu. Es gribēju būt ārsts, lai veicinātu pacientu aprūpi, un es redzēju labu ievadu, kas bija diezgan akadēmisks. Viņa vēlme iesaistīties akadēmiskajās aprindās padarīja viņu par kaut ko līdzīgu anomālijai. Viņš saka, ka lielākā daļa medicīnas studentu izvairās no šīm lietām. Viņi nevēlas iegaumēt ceļus. Viņa kolēģi tagad saka, ka viņam ir pārsteidzoša spēja pēc pieprasījuma atsaukt atmiņā slimības ceļus. Gāls saka, ka tas nāca no mācību laika MIT.
Ar savu MD un doktora grādu Gāls veica pētījumus un pasniedza Viskonsinas-Medisonas Universitātes pediatrijas nodaļā, kad 1981. gadā viņš pieteicās personāla stipendijai NIH Starpinstitūtu medicīniskās ģenētikas programmā.
Nākamās desmitgades laikā viņš atklāja cistinozes bioķīmisko cēloni — retu slimību, kurā aminoskābe, ko sauc par cistīnu, uzkrājas dažos orgānos, visbiežāk nierēs. Pirms Gāla atklājums noveda pie efektīvas ārstēšanas izstrādes, tas bija letāls. Līdz 1989. gadam viņš bija Nacionālā bērnu veselības un cilvēka attīstības institūta Cilvēka ģenētikas nodaļas vadītājs. 2002. gadā viņš kļuva par Nacionālā cilvēka genoma pētniecības institūta klīnisko direktoru, šī institūta bioķīmiskās ģenētikas nodaļas vadītāju un Reto slimību biroja Intramural programmas vadītāju.
Mani priekšnieki turpināja atkāpties, viņš joko par savu kāpumu rindās.
Pirmajos gados NIH Gāls sadraudzējās ar Stīvenu Groftu, kurš strādāja par saikni ar FDA un bija galvenais 1983. gada Retu slimību apkarošanas likuma arhitekts, kas dod farmācijas nozarei stimulus ieguldīt arī iedzīvotājiem paredzētu zāļu izpētē. mazs, lai solītu grāvēju peļņu. Viņš un es bijām tuvi, jo mēs abi mīlam retas slimības, saka Gāls.
Grofts paskaidroja Gālam, ka 6% no sabiedrības zvaniem uz NIH ir no cilvēkiem, kuri precīzi nezina, kas ar viņiem ir nepareizi, neskatoties uz to, ka gadiem ilgi ir meklējuši aprūpi lielākajos medicīnas centros visā valstī. Lielākā daļa ir izmisīgi pēc palīdzības.
Grūtākais ir iegūt diagnozi, saka Grofts. Kamēr neesat saņēmis diagnozi, jūs nezināt, ko darīt. Jūs varat ārstēt simptomus, bet tas ir labākais, ko varat darīt. Kad esat ieguvis diagnozi, varat meklēt citus pētījumu protokolus kaut kur pasaulē, atrast pacientu aizstāvības grupas vai dabas vēstures pētījumu.
Grofts galu galā ieguva finansējumu, kas palīdzētu Gālam 2008. gadā uzsākt Nediagnosticētu slimību programmu (UDP). Neatbilstošā programma sākās tikai ar dažiem darbiniekiem, tāpēc Gāla galvenais izaicinājums bija piesaistīt pētniekus un ārstus, lai izlasītu pieteikumu plūdus, kas tiek saņemti katrā. gadā. (No aptuveni 400, kas tiek piedāvāti, programma pieņem apmēram 125.)
Viljams Gāls Nacionālajos veselības institūtos Džereds Soarss
Mūs pārpludināja diagrammas, atceras Gāls. Man bija jāpaļaujas uz saviem kolēģiem. Kad tas galu galā kļuva pārāk apgrūtinoši, Gāls ieguva vairāk finansējuma un sāka pieņemt darbā savus darbiniekus. Viņam tagad ir aptuveni 30.
Programmā uzņemtie pacienti ierodas NIH, lai piecas dienas izvērtētu pētnieku komanda, kuru pulcēja Gāls. Liela daļa darba tiek veikta pēc pacienta aiziešanas, jo pētnieki uzsāk laikietilpīgo ģenētisko datu pārskatīšanas procesu. (No vairāk nekā 1200 programmā uzņemtajiem vairāk nekā 300 ir saņēmuši diagnozes.)
Klīniskais neirologs Kamilo Toro, UDP darbinieks, saka, ka Gāls nav līdzīgs akadēmiskajam ārstam tradicionālajā mācību iestādē vai pat NIH. Viņam ir neticama cilvēcības izjūta, kas pārvar daudzas barjeras, kuras jūs atrodat mūsu darba kontekstā, viņš saka. Mēs apspriežam ļoti, ļoti sarežģītus gadījumus. Jūs sēžat pie galda ar 10 kolēģiem, un visi saka: 'Nē, to nevar izdarīt' vai 'Šis eksperiments nav iespējams.' Katrs piedāvā iemeslu, kāpēc kaut ko nevar izdarīt. Kad ir pienācis laiks Bilam, viņš saka: 'Kāpēc ne?' Ko tas prasītu?'
Viņa CV, kurā ir 35 lappuses, vārds mēs sastopams biežāk nekā jebkurš cits vietniekvārds.
Viņš nevilcinās piešķirt autorību kolēģim, saka Toro. Viņš ir neticami dāsns ar šīm lietām.
Jūs sēžat pie galda ar 10 kolēģiem, un visi saka: 'Nē, to nevar izdarīt' vai 'Šis eksperiments nav iespējams.' Kad ir pienācis laiks Bilam, viņš saka: 'Kāpēc ne?' Ko tas prasītu?'
Kā būt cilvēkam
UDP pirmais lielais sasniegums bija neparastas asinsvadu slimības ģenētiskā cēloņa atrašana, kas skar deviņus cilvēkus, tostarp piecus brāļus un māsas no Kentuki un Ohaio.
Ģimenes locekļi ieradās UDP, sūdzoties par sāpēm kājās un sakot, ka sāp staigāt. Pētnieki to skaidroja ar nepietiekamu asins piegādi kājām, ko izraisīja kalcifikācija asinsvados. Bet bija arī īpaši neparasts atklājums: pacientu kājās attīstījās jauni asinsvadi, lai piegādātu asinis. Tas bija tik neparasti, ka UDP pieņēma pacientus uzreiz.
Kad ārsti uzzināja, ka brāļu un māsu vecāki ir trešie brālēni, viņi noskaidroja aptuveni 1% pacientu genomu, kas bija cēlušies no kopīgā priekšteča. Šajā genoma daļā jebkura mutācija, kas notika, būtu abās gēna kopijās (alēlēs), kurā tā atrodas, iespējams, iznīcinot gēna funkciju. Viņi galu galā atrada šādu bialēlisku mutāciju un pierādīja, ka tā izraisa slimību.
Šis scenārijs 'adata siena kaudzē' varētu izklausīties kā retums, ka tam gandrīz nav pielietojuma ārpus šiem pacientiem. Bet atklājums varētu nozīmēt labāku izpratni par citām slimībām, kas saistītas ar kalcifikāciju, tostarp asinsvadu slimībām, un rezultāti tika publicēti New England Journal of Medicine.
Pētnieki nāca klajā ar smagnēju traucējumu nosaukumu: artēriju pārkaļķošanās CD73 deficīta dēļ.
Mēs sēdējām apkārt un domājām: kā mēs to varētu nosaukt? Tā kā akronīms ir ACDC, saka Gāls. New England Journal of Medicine tam nepiekristu, taču mēs to turpinām dēvēt par ACDC, lai tas būtu āksts.
Uz viņa galda atrodas krūze ar AC/DC dziesmas Highway to Hell nosaukumu.
Atklājums un tā publicēšana nostiprināja programmas reputāciju un palīdzēja izveidot 12 pētniecības centru valsts tīklu un starptautisku reto slimību programmu tīklu 16 valstīs. Nesenajā darba dienā Gāls gatavojās lidot uz Parīzi, lai uzstātos Starptautiskā reto slimību pētniecības konsorcija konferencē, kur viņš veiksmīgi lūdza atbalstu, lai izveidotu reto slimību sarakstu, kuras tiks atzītas starptautiski.
Bet viņa klātbūtne vienmēr ir pieprasīta mājās NIH. Pēc UDP palaišanas viņa kārtas kļuva tik populāras, ka visi, kas vēlējās klausīties, neietilpst pacienta istabā. Tāpēc tagad pacienti tiek transportēti uz lielāku sanāksmju telpu, kur viņš veic interviju pie gultas. Es domāju, ka tas māca dažas zāles, bet tas arī māca, kā būt ārstam, viņš saka. Un, iespējams, pat plašāk, kā būt cilvēkam.
Mūsdienās UDP sesijas vienmēr ir pilnas ar studentiem un praktikantiem, kuri vēlas tikt atbrīvoti no laboratorijas ierobežojumiem un mācīties no NIH varoņa, kurš arī ir neparasti sasniedzams un asprātīgs. Reiz ugunsdzēsēju maršals atnāca un lūdza dažus cilvēkus aiziet, jo istaba bija tik pārpildīta.
Vispārējā ideja ir piešķirt darbam kontekstu — ka pastāv mērķis, kas ir daudz lielāks nekā Western blot vai secības veikšana, saka Toro. Tas ir paredzēts, lai informētu jaunos studentus, ka pipetes galā ir cilvēks.
Izpētot miljardiem bāzu pāru cilvēka genomā, Gāls strādā, lai atklātu ārkārtīgi retu slimību noslēpumus. Bet šajā retumā, viņš uzskata, ka UDP radīs jaunus sasniegumus bioķīmijā, šūnu bioloģijā un medicīnā. . Bils spēj palīdzēt identificēt un salabot lietas ģenētiski, saka viņa brālis. Visai cilvēcei. Viņš to dara pasaules mērogā.
Bet Bilam Gālam tas ir daudz vienkāršāk. Es esmu ārsts, viņš saka.
Viņš paskatās pulkstenī un atvainojas. Šī ir kolēģa dzimšanas diena, viņš saka un aizbildinās ar kūku.