Genoma tumšā matērija

Tas, ko mēs zinām par mantojuma pamatlikumiem, sāka veidoties klostera dārzā Morāvijā 19. gadsimta vidū, kad Gregors Mendels vairāku gadu garumā pacietīgi krustoja zirņu augus, atdalīja pēcnācējus pēc to atšķirīgās īpatnības. iezīmes, un izdomāja mūsdienu ģenētikas matemātiskos pamatus. Kopš Mendeļa darbu no jauna atklāšanas pirms gadsimta, Mendeļa mantojuma vārdu krājums — dominējošie gēni, recesīvie gēni un galu galā mūsu pašu laikmeta priekšstats par slimību gēniem — ir iekrāsojis katru bioloģisko sarunu par ģenētiku. Vēstījums ir saistīts ar vienu priekšnoteikumu: jūsu unikālo fizioloģisko īpašību un slimību risku sajaukumu (ko kopā sauc par jūsu fenotipu) var izlasīt precīzā ķīmisko bāzu vai burtu secībā jūsu DNS (jūsu genotips).

Kaut kā trūkst: Ģenētiķis Džozefs Nado ir atradis piemērus tam, ko viņš sauc par dīvainiem ģenētiskiem efektiem, kas varētu palīdzēt izskaidrot trūkstošās pārmantojamības noslēpumu.

Bet ko darīt, ja, izņemot dažus retus viena gēna traucējumus, piemēram, Tay-Sachs slimību, pieņēmums ignorē ievērojamu daļu mantojuma? Ko darīt, ja indivīda DNS secība izskaidro tikai daļu no stāsta par viņa iedzimtajām slimībām un iezīmēm, un mums ir jāzina vecāku un, iespējams, pat vecvecāku DNS sekvences, lai saprastu, kas patiesībā notiek? Pirms cilvēka genoma projekta un plaši izplatītās DNS sekvencēšanas laikmeta šie jautājumi būtu šķituši smieklīgi pētniekiem, kas būtu pārliecināti, ka viņi zina labāk. Bet mūsdienu genomika ir ieskrējusi Mendeļa sienā.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2011. gada janvāra numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Liela mēroga genoma pētījumi pēdējo piecu gadu laikā galvenokārt nav atklājuši kopīgus gēnus, kuriem ir liela nozīme sarežģītās cilvēka slimībās. Vairāk nekā trīs desmiti specifisku ģenētisku variantu ir saistīti, piemēram, ar 2. tipa cukura diabētu, taču ir konstatēts, ka kopā tie izskaidro apmēram 10 procentus no slimības pārmantojamības — jebkuras pazīmes variācijas proporciju, ko drīzāk var izskaidrot ar ģenētiku. nekā vides ietekmes dēļ. Rezultāti ir bijuši līdzīgi attiecībā uz sirds slimībām, šizofrēniju, augstu asinsspiedienu un citām izplatītām slimībām: noslēpums ir kļuvis pazīstams kā trūkstošā pārmantojamības problēma. Nacionālo veselības institūtu direktors Frensiss Kolinss dažkārt ir nicīgi atsaucies uz genoma tumšo matēriju — analoģiju ar milzīgajiem neredzamās masas daudzumiem Visumā, ko astrofiziķi ir izsecinājuši, bet ar to meklējuši gadu desmitiem.

Džozefs H. Nado ir bijis meklējumos, lai atklātu mehānismus, kas varētu radīt trūkstošās pārmantojamības sastāvdaļas. Un viņš atrod iepriekš nenojaušus mantojuma veidus gandrīz visur, kur viņš skatās.

Nado, kurš vēl nesen bija ģenētikas vadītājs Case Western Reserve universitātē Klīvlendā un tagad ir Sietlas Sistēmbioloģijas institūta pētniecības un akadēmisko lietu direktors, ir veicis pētījumus, kas liecina, ka noteiktas iezīmes pelēm ietekmē specifiski variantu posmi. DNS, kas parādījās viņu vecāku vai vecvecāku hromosomās, bet neparādās pašas par sevi. Transpaaudžu ģenētika, kā viņš sauc šos neparastos mantojuma modeļus, daļēji iekļaujas tradicionālās epiģenētikas paspārnē — ideja, ka ķīmiskās izmaiņas, ko izraisa vides iedarbība un pieredze, var modificēt DNS tādā veidā, kas vai nu apslāpē parasti vokālu gēnu, vai atjauno cilvēka balsi. gēns, kas tika apklusināts. Pētnieki ir sākuši atklāt, ka šīs izmaiņas ir iedzimtas, lai gan tās maina tikai gēnu ekspresijas modeli, nevis faktisko ģenētisko kodu. Tomēr ir gan satraucošāk, gan daudz pamatīgāk domāt, kā viņš to dara, ka gēni, ko sencis pārnēsāja, bet nav pārņēmis, var ietekmēt iezīmes un slimības nākamajās paaudzēs.

Apsveriet Nado un viņa kolēģes Vicki R. Nelson eksperimenta rezultātus, ko publicēja pagājušā gada augustā. Viņi izveidoja inbred peļu celmu un pēc tam salīdzināja divas mātīšu kopas, kas bija ģenētiski identiskas, izņemot vienu nelielu atšķirību: vienā komplektā bija tēvs, kura Y hromosoma nāca no cita peles celma un saturēja atšķirīgu ģenētisko variantu kopumu. Tam nemaz nevajadzēja ietekmēt meitas peles, jo mātītes Y hromosomu nepārmanto. Taču šīs nepārmantotās DNS klātbūtne iepriekšējā paaudzē būtiski ietekmēja daudzas no vairāk nekā 100 pazīmēm, kas tika pārbaudītas divās sieviešu kārtas pēcnācēju grupās, kuru DNS bija tieši tāda pati. Šie rezultāti, Nelsons un Nadeau secināja, liecina, ka transpaaudžu ģenētiskie efekti biežumā un stiprumā konkurē ar parasto ģenētiku.

Atsevišķā, bet līdzīgi satraucošā eksperimentu rindā Nado un viņa līdzstrādnieki atklāj, ka jebkura konkrētā gēna ietekme ir atkarīga no visiem citiem gēniem, kas to ieskauj. Diez vai Nado ir vienīgais zinātnieks, kurš identificē šīs sarežģītās gēnu un gēnu mijiedarbības, taču viņš un viņa kolēģi ir izveidojuši unikālu ģenētiski modificētu peļu komplektu, kas dod viņiem un citiem zinātniekiem nepieredzēti precīzus instrumentus šīs situācijas ģenētikas sadalīšanai, lai parādītu, kā var parādīties varianti gēna molekulārā apkārtne ietekmē tā uzvedību.

Šādi atklājumi, ņemot tos kopā, varētu izgaismot trūkstošās pārmantojamības problēmu, bet uz tā rēķina, ka tiek izjaukts tradicionālo Mendeļa ideju dominēšana par mantojuma darbību. Kādā nesenā pēcpusdienā sēdēdams uz Sistēmu bioloģijas institūta ārējā klāja un ēdot sviestmaizi, kad hidroplāni nolaidās Sietlas panorāmas virzienā, Nado atcerējās, ka pirms vairākiem gadiem viņš par to visu runāja konferencē un pēc tam atklāja, ka ievērojamā Ivy League. klātesošais ģenētiķis, kura vārdu viņš atteicās nosaukt, vienkārši nevarēja izmest ķecerīgās idejas no galvas. Nado atcerējās, ka pēc sarunas viņš pienāca pie manis un teica: 'Cilvēkiem tā nevar būt.' Es saskāros ar viņu nākamajā dienā brokastīs, un viņš teica: 'Tā nevar būt taisnība cilvēkiem.' Un tad, kad tikšanās bija beigusies, es saskrējos ar viņu lidostā, un viņš pienāca pie manis un teica: 'Tā nevar būt taisnība cilvēkiem.' Vai kā kāds cits vadošais genoma zinātnieks teica Nado sanāksmē Eiropā. , Ja cilvēkiem notiek transpaaudžu ietekme, mēs esam sajukuši.

Proti, atklājot, ka viņa atklājumi attiecas uz cilvēkiem, cilvēka DNS sekvence tiktu atdalīta no viņas vai viņa pazīmēm, apšaubot lielu daļu darbu, ko zinātnieki ir paveikuši, lai atrastu sarežģītu slimību ģenētiskos avotus un izstrādātu pret tām vērstas zāles. Laikā, kad uzņēmumi par maksu analizē klientu DNS, šīs idejas padarītu rezultātus daudz grūtāk interpretējamus medicīniski un daudz sarežģītāk novērtēt, mēģinot noteikt diagnozi vai aprēķināt slimības risku.

Ēriks J. Topols, kurš vada genoma izpēti Scripps pētniecības institūtā Lajolla, Kalifornijā, piekrīt, ka genomika pēkšņi ir kļuvusi daudz sarežģītāka. Viņš saka, ka notiek daudzas lietas, kas nav saistītas ar Mendeļu, un mums būs jāsakārto daudzas lietas, kurām nav nekāda sakara ar DNS secību.

ĢENĒTIKAS GRUPĒŠANA
2009. gadā pētnieku grupa Nīderlandē publicēja satriecošu pētījumu par cilvēka auguma ģenētiku — tas bija satriecošs, jo tajā neizdevās atrast lielu daļu ģenētiskās sastāvdaļas vienā no acīmredzamākajām cilvēka iedzimtajām iezīmēm. Grupa analizēja 54 nesen identificētas ģenētiskās vietas, kuras, pēc statistikas analīzes, bija galvenās auguma veicinātājas, un atklāja, ka tās visas kopā veido tikai 4 līdz 6 procentus no auguma variācijas tūkstošiem subjektu.

Trūkstošā pārmantojamība augstuma pētījumā ir raksturīgs daudziem neseniem pētījumu ziņojumiem, kuros liela mēroga ģenētiskie skrīni, kas pazīstami kā genoma mēroga asociācijas pētījumi, ir identificējuši daudzus gēnu (vai vismaz ģenētiskos rajonus), kas ir statistiski saistīti ar tādu bioloģisku iezīmi kā augums vai slimība, piemēram, aptaukošanās, tomēr mistiski maz nosaka tās tieksmi dzīvot ģimenē. Interesanti ir Nado atklājumi, ka, lai gan tie samazina atsevišķu gēnu un indivīdu DNS sekvenču nozīmi, pētījumi saglabā un dažos veidos palielina ģimenes vēstures nozīmi, jo pat ģenētiskie varianti, ko nepazīst vecāki un vecvecāki. Šķiet, ka tie, kas nenotiek caur DNS, ietekmē viņu bērnu vai mazbērnu īpašības.

Nado, kurš ir sudrabmatains un dzīvespriecīgs, ir pētījis to, ko viņš dažreiz sauc par dīvainiem ģenētiskiem rezultātiem, kopš pirms aptuveni 10 gadiem kļuva pieejamas sarežģītas sekvencēšanas tehnoloģijas. Uz dažiem no šiem rezultātiem liecina tradicionālā epiģenētika, kas ir sākusi izsekot izmaiņām, kas dzīvniekiem tiek pārnestas no vienas paaudzes uz nākamo, lai gan DNS pamata secība paliek nemainīga. (Piemēram, pētnieki ir atklājuši, ka žurkas, kuru kognitīvā veiktspēja ir uzlabojusies vides faktoru ietekmē, var nodot šos uzlabojumus pēcnācējiem.) Bet, ja šī joma parasti ir vērsta uz DNS ķīmiskām modifikācijām, Nado darbs paplašina epigenētikas jēdzienu, iekļaujot tajā ģenētiskos efektus. ko var pārraidīt dažādi molekulārie spēlētāji: ribonukleīnskābes (vai RNS), kam ir spēcīga regulējoša ietekme uz DNS.

Galvenie pierādījumi Nado vispārīgajiem uzskatiem par netradicionālajiem mantošanas veidiem radās disertācijas projektā, ko viens no viņa studentiem uzsāka ap 2001. gadu. Ilgstošajā maldīgo doktora ieteikumu tradīcijā visi teica Man-Yee Lam, ka viņas projekts ir garlaicīgs, atvasināts un diez vai ir vērts to darīt; piecus vai sešus gadus viņas rezultātos nekas neliecināja par pretējo. Projekta uzmanības centrā bija sēklinieku dzimumšūnu audzēji. Tikai daudz vēlāk kļuva skaidrs, ka eksperiments bija pirmais stingrais paaudžu efekta pierādījums, parādot, ka vecāku ģenētiskās variācijas, pat ja tās netika nodotas pēcnācējiem, var būtiski mainīt šo pēcnācēju slimību risku.

Lama nolēma noskaidrot, vai viņa varētu identificēt mijiedarbību starp vairākiem modificējošiem gēniem - mijiedarbību, kas palielinātu pelēm jutīgumu pret sēklinieku vēzi. Viņa atrada daudzas šīs mijiedarbības (dažas diezgan spēcīgas), pabeidza disertāciju un absolvēja. Tad, kad grupa sāka rakstīt rezultātus publicēšanai, viņi pamanīja kaut ko ļoti savdabīgu: ietekme bija arī dažiem kontroles dzīvniekiem, kas audzēti no tās pašas sākotnējās populācijas. Citiem vārdiem sakot, tēviņiem, kuri tika audzēti, lai nepārmantotu slimības mutācijas, joprojām bija statistiski nozīmīgs sēklinieku vēža risks, jo vecākiem bija noteikts ģenētiskais variants. Rezultāti liecināja, ka vecākiem varētu būt DNS plankumi, kas ietekmēja bērnu īpašības, pat ja bērni nav mantojuši šo vecāku DNS daļu.

Pat pirms publicēšanas 2007. gadā Nado sāka aprakstīt atklājumus, sniedzot nepārprotami pretrunīgas atsauksmes. Viņš saka: 'Ja viņi būtu ģenētiķi, tad bija visādi tehniski [iebildumi] vai 'nav godīgi par to runāt publiski.' Arī tas ir pārāk sarežģīti — tas arī ir viss !’ Viens pat teica: ‘Vai jūs mēģināt sabojāt ģenētiku?

PILNĪGI TRAKS
Protams, Nado nemēģina sagraut ģenētiku, bet otrs viņa pētījuma galvenais virziens, kas ietver gēnu un gēnu mijiedarbību ģenētiski modificētās pelēs, arī apstrīd mūsdienu mendeliešu pieņēmumus. Lai gan tradicionālie genoma pētījumi pieņem, ka vairāki atsevišķi gēni neatkarīgi veicina sarežģītas slimības, Nadeau grupa ir pētījusi, kā gēni var darboties saskaņoti, lai izraisītu slimību vai, pārsteidzošā kārtā, nomāktu to. Atsevišķi ģenētiskie varianti neitralizē citus slimības gēnus, tāpēc cilvēka uzņēmība pret slimībām var būt vairāk atkarīga no visu fonā esošo gēnu kopējās ietekmes, nevis no slimības gēniem priekšplānā.

Ja šī parādība ir plaši izplatīta, tai ir būtiska ietekme uz medicīnu. Lai gan slimību gēnu meklēšanai regulāri tiek veltīti milzīgi resursi, gēnu un gēnu mijiedarbības pētījumi — galvenokārt pelēm, bet arvien biežāk arī cilvēkiem — liecina, ka vismaz tikpat produktīvi var būt identificēt aizsargājošus un neitralizējošus ģenētiskos variantus, kas neitralizē patoloģiskas sekas. varianti. Izpratne par šo aizsargājošo variantu bioloģiju varētu piedāvāt jaunus ceļus slimību profilaksei un ārstēšanai. Mehānismi, ar kuru palīdzību tās iedarbojas, pat varētu būt par pamatu jaunām zālēm.

Lai veiktu savus eksperimentus, Nado un viņa līdzstrādnieks, genoma pionieris Ēriks Landers, izstrādāja 22 apakšcelmus plaši pētītajam peles celmam, ko sauc par Black 6, sistemātiski aizstājot atšķirīgu hromosomu katrā pelē ar atbilstošo hromosomu no cita celma, kas pazīstams kā A/J. Visas šīs sajaukšanas un saskaņošanas ideja bija izveidot ļoti kontrolētu sistēmu gēnu un gēnu mijiedarbības pētīšanai, daļēji lai noteiktu, cik daudz konkrētais gēns veicina slimības vai iezīmes pārmantojamību. Iekrītot svešā hromosomā, vienlaikus saglabājot visu pārējo nemainīgu, pētnieki varēja aprēķināt katra jaunieviestā gēna ietekmi. Kad Nado un viņa kolēģi ievietoja vienu hromosomu pēc otras uz citādi stabila fona un pēc tam mērīja ģenētiskos efektus, viņi atklāja, ka pakāpe, kādā jebkurš gēns ietekmēja noteiktas pazīmes pārmantojamību, ir ievērojami lielāks nekā tas, ko būtu paredzējuši tradicionālie genoma pētījumi. . Tas nozīmē, ka slimības gēnu iedarbībai un, kā Nado atklātu, darbībai ir jāmainās atkarībā no konteksta, ko rada citi gēni citās hromosomās.

Lai ilustrētu, cik sarežģīta ir šī ideja, Nado izlec no krēsla un steidzas pie tāfeles savā birojā, kur viņš ātri uzskicē, kā šie pilnīgi trakie no konteksta atkarīgie efekti var darboties pat vienā hromosomā. Eksperimenti koncentrējas uz ģenētisko variantu, ko viņi ir identificējuši 6. hromosomā A/J pelēm, kas pilnībā aizsargā dzīvnieku pret aptaukošanos. Kad viņi nolaiž hromosomu Black 6 pelēm, arī tās ir aizsargātas pret aptaukošanos. Bet tas nav tik vienkārši. Kad pētnieki iešūt daļu DNS no A/J celma lielā 6. hromosomas daļā Black 6 pelēm, iegūtās peles ir aptaukojušās. Kad viņi apgriež daļu no Black 6 DNS un aizstāj to ar vairāk A/J DNS, rezistences gēns kļūst aktīvs un peles ir liesas. Bet, kad šai hibrīdai hromosomai pievieno vēl vairāk A/J DNS, rezistences gēns atkal izslēdzas. Šī on-off ģenētika turpinās pat tad, ja pētnieki pievieno vai atņem ārkārtīgi mazas 6. hromosomas daļas. Patiesībā neatkarīgi no tā, cik mazs ir DNS plankums, tā iznīcināšana pārmaiņus piešķir un dzēš rezistenci pret aptaukošanos. Iemesls nav zināms, bet lielākais vēstījums ir tāds, ka jebkura varianta ietekme, šķiet, ir atkarīga no tā ģenētiskās vides. Mēs redzam šo efektu visu laiku, saka Nadeau. Visu laiku! Visur, katrā īpašībā, uz kuru mēs skatāmies.

Nadeau grupa ir arī sākusi izmantot šīs ģenētiski modificētās peles, lai izpētītu ar aptaukošanos saistītās transpaaudžu sekas. Pirms vairākiem mēnešiem publicētajā pētījumā Deivids Buhners, Case Western Reserve pētnieks, parādīja, ka viens no celmiem, kam ir ģenētisks variants, kas nodrošina rezistenci pret aptaukošanos, var nodot šo rezistenci pēcnācējiem, kuri šo variantu nepārmanto. Rezistences gēna klātbūtne tēva izcelsmes līnijā — vai nu tēvā, vai vectēvā — bija pietiekama, lai kavētu uztura izraisītu aptaukošanos un samazinātu apetīti pelēm, kurām citādi bija ģenētiska nosliece uz resnumu.

VESELĪGI GĒNI
Vai cilvēki varētu piedzīvot arī ne-Mendeļa mantojuma formas, īpaši sarežģīto gēnu un gēnu mijiedarbību, ko Nado turpina atrast pelēm?

Pirms vairākiem gadiem Ēriks Topols uzsāka sistemātisku mēģinājumu pētīt gados vecāku cilvēku ģenētiku, kuriem bija īpaši laba veselība. Pētnieki meklēja subjektus, kuri atbilda virknei stingru kritēriju: viņiem bija jābūt 80 gadus veciem vai vecākiem, bez hroniskām slimībām un ilgstošas ​​​​zāles nedrīkst lietot.

Sākotnēji Topolam bija aizdomas par Mendeļa skaidrojumu viņu medicīniskajai laimei: viņš uzskatīja, ka viņiem ir izdevies izvairīties no gēnu variantu vai alēļu mantošanas, kas, kā zināms, ir saistītas ar slimību. Nado domāja citādi. Viņš prognozēja, ka cilvēkiem, kas piedalījās pētījumā, būs ar slimībām saistīti mutantu gēni, tāpat kā visiem pārējiem; Viņš domāja, ka viņu neparasto veselību ieguva sarežģītā gēnu un gēnu mijiedarbība, ko viņš bija novērojis pelēm, kur daži ģenētiski varianti fonā varēja neitralizēt patoloģisko mutāciju ietekmi. Sākotnējais priekšnoteikums — un es un Ēriks par to bijām nedaudz saderējuši — ir tāds, ka, veicot to sekvencēšanu, tajos nebūs slimību izraisošu gēnu, atceras Nado. Mans arguments bija tāds, ka viņiem ir tāda pati slimību izraisošo mutāciju slodze kā jebkuram citam, taču viņiem ir arī varianti, kas nomāc šīs slimības.

Pētījums joprojām turpinās, un izrādās, kā Nado prognozēja, ka simtiem testa subjektu ir tikpat daudz slimību izraisošu gēnu kā kontroles grupas locekļiem, kas šajā gadījumā sastāv no cilvēkiem, kuri miruši vairāk nekā desmit gadus. pirms. Saskaņā ar parasto Mendeļa ģenētiku cilvēkiem, kuriem ir šīs riska alēles, vajadzētu būt jutīgākiem pret slimībām. Patiešām, parastā ģenētiskā pārbaude norādītu uz paaugstinātu slimību risku, kuras viņi nekad nav attīstījuši. Taču Topol rezultāti liecina, ka jūs nevarat novērtēt jebkura konkrētā slimības varianta ietekmi, ja vien nezināt, kādi citi varianti ir fonā, iespējams, ietverot dažus, kas vai nu modificē slimības gēnus vai aizsargā pret tiem. Tātad Nadeau un Topols ir iestājušies par sistemātisku modifikatoru gēnu un aizsargājošu alēļu meklēšanu, kas neitralizē ar slimību saistīto variantu kaitīgo ietekmi, ko visi citi ir meklējuši.

Tas var izklausīties kā dramatisks pārtraukums, taču Nado saka, ka šiem Mendeļa modeļu izņēmumiem nevajadzētu būt nekādiem pārsteigumiem. Mendels izvēlējās iezīmes, kurās viņš varētu iegūt vienkāršu ģenētiku, viņš skaidro. Mendela teiktais ir patiesība. Bet tā nav visa patiesība.

Stīvens S. Hols ir Ņujorkā dzīvojošs rakstnieks, kura jaunākajās grāmatās ietilpst Gudrība: no filozofijas līdz neirozinātnei un Izmēram ir nozīme , kas izskaidro auguma ģenētiku un bioloģiju.

paslēpties