211service.com
Gulēt ar zivīm
Ar miegu saistītu narkotiku meklējumos ir jauna jūrascūciņa: zebrafish. Pētnieki no Hārvardas universitātes ir izstrādājuši skrīninga rīku, kas pārbauda tūkstošiem savienojumu ietekmi uz zebrafish uzvedību, cenšoties atklāt jaunus miega regulēšanas ceļus. Pētījums, kas publicēts šonedēļ žurnālā Zinātne , var radīt jaunas zāles bezmiega un citu ar miegu saistītu traucējumu ārstēšanai.
Miegaina galva: Hārvardas zinātnieki izmanto zebrazi kā modeli, lai atrastu medikamentu kandidātus bezmiegam un citiem miega traucējumiem. Augšējā attēlā ir zebrafish kāpura galvas daļa. Zebrafish smadzenes ir marķētas zaļā krāsā.
Aleksandrs Šīrs un viņa kolēģi Hārvardā izstrādāja automatizētu sistēmu, lai novērtētu 60 000 dažādu ar miegu saistītu uzvedību zebrafish, tropu zivīs, ko bieži izmanto zinātniskos pētījumos. Pēc 5600 mazu molekulu skrīninga uz kāpuriem komanda atklāja 463 nozīmīgus miegu mainošus savienojumus, no kuriem daudziem ir zināms, ka tiem ir līdzīga iedarbība uz cilvēkiem.
Mēs negaidījām tik daudz zāļu iedarbības saglabāšanas starp cilvēkiem un zebrazi, saka Schier, molekulārās un šūnu bioloģijas profesors. Tas bija pierādījums principam, ka daudzi no cilvēkiem sastopamajiem ceļiem ir saglabājušies zivīs.
Šīrs saka, ka šādas uzvedības līdzības var padarīt zebrazi par ideālu modeli, lai pētītu, kā un kāpēc cilvēki guļ, un noslēpumi, kas lielākoties nav atrisināti. Joprojām nav skaidrs, kādi molekulārie mehānismi kontrolē miegu un nomodu. Šo ceļu noteikšana un zāļu atrašana to bloķēšanai vai veicināšanai ir daudzu farmācijas uzņēmumu galvenā uzmanība — miega zāles Amerikas Savienotajās Valstīs gūst 7 miljardu ASV dolāru gada peļņu. Tomēr zāļu izstrādes process ir nogurdinošs un dārgs. Šiers uzskata, ka zāļu kandidātu pārbaude zebrazivī varētu būt lēta un vienkārša alternatīva tradicionālajai narkotiku pārbaudei.
Parasti, lai pārbaudītu zāles, pētnieki vispirms pēta to iedarbību kultivētās šūnās, lai noskaidrotu, vai zāles veiksmīgi saistās ar mērķa receptoru vai molekulu. Pēc tam viņi izmanto šo narkotiku eksperimentos ar dzīvniekiem, pārbaudot ietekmi uz dzīviem subjektiem. Bet zālēm, kurām ir noteikta ietekme uz kultivētām šūnām, dzīvam dzīvniekam bieži ir neparedzētas blakusparādības vai tās nav.
Zebrafish priekšrocība ir tā, ka jūs varat turēt lielu skaitu dzīvnieku ļoti mazā telpā un izaudzēt daudzus, daudzus dzīvniekus salīdzinoši lēti, saka Šīrs. Atšķirībā no mušām un tārpiem, ko bieži izmanto farmaceitisko pētījumu sākumposmā, zivis ir mugurkaulnieki. Viņš saka, ka zebrafīsā var atrast daudz, kas attiecas uz zīdītājiem.
Lai pārbaudītu zāles, pētnieki ar pipeti ievietoja atsevišķus zebrazivs kāpurus 96 iedobju paplātes mazā iedobē. Katrā iedobē tika injicēts medikaments, vienas zāles testējot ar 10 dažādiem kāpuriem. Viņi ievietoja paplāti ierakstīšanas kamerā ar infrasarkano un balto LED apgaismojumu un kameru, kas savienota ar datora programmatūru. Pēc tam, kad paplāte tika izklāta ar atbilstošu režģi datora ekrānā, pētnieki ieprogrammēja gaismas laiku, lai simulētu dienu un nakti. Kamera ierakstīja katras zivs darbību divu dienu laikā, un video izsekošanas programmatūra attēloja katras zivs kustības sekundē.
Z burti zebrazivīm: Zebrafish kāpuri (augšpusē) ir dabiski caurspīdīgi. Zinātnieki cer kādu dienu izpētīt miega zāļu ietekmi uz smadzenēm un muguras smadzenēm, ko var redzēt augstāk esošajā attēlā kā garu baltu struktūru, kas stiepjas no kreisās uz labo pusi.
Izmantojot klasterizācijas algoritmus, Šiers un viņa kolēģi sagrupēja zivis 60 000 atšķirīgos uzvedības profilos atkarībā no dažādiem ierobežojumiem. Kad izslēdzat gaismu, cik bieži tās ir aktīvas? Kad viņi ir neaktīvi, cik ilgi? Tas ir tas, ko mēs novērojam zivīs, saka Šīrs. Jūs varat izmērīt daudz dažādu parametru, un tas ļauj profilēt dažādas zāles.
Pretiekaisuma līdzekļiem, piemēram, citokīniem, nesteroīdiem pretiekaisuma līdzekļiem un ciklosporīnam, bija pārsteidzošs efekts. Parasti šīs zāles izraisa miegu, ja tās lieto, lai cīnītos pret infekcijām, piemēram, gripu. Tomēr Šiers atklāja, ka, ievadot normālu, veselīgu zebrazi, šie savienojumi jeb imūnmodulatori padarīja zivis aktīvākas dienas laikā.
Slimību gadījumā imūnmodulatori ir saistīti ar miegu, saka Šiers. Mēs ierosinām, ka, iespējams, šiem imūnmodulatoriem ir kāda sākotnējā funkcija normālu miega un nomoda ciklu laikā.
Šādi atklājumi varētu palīdzēt pētniekiem identificēt jaunus molekulāros spēlētājus, kas iesaistīti miegā un nomodā. Irina Ždanova , Bostonas Universitātes Medicīnas skolas anatomijas un neirobioloģijas asociētais profesors, pēta diennakts ritma un miega fizioloģiskos mehānismus zebrazivīm. Ždanova saka, ka tirgū ir daudz ar miegu saistītu medikamentu ar būtiskām blakusparādībām; šīs sekas var novērst, izmantojot labākus skrīninga rīkus.
Milzīgais [Šīra grupas] pārbaudīto zāļu apjoms liecina, ka uz zebrazi balstītos testus var efektīvi izmantot, lai vismaz iepriekš pārbaudītu vairākas esošo zāļu klases un jaunas kandidātvielas, saka Ždanova. [Tas] noteikti ir ļoti noderīgi.
Nākotnē Schier saka, ka zebrafish varētu izmantot arī kā paraugu, lai pārbaudītu zāles pret cilvēku psihiskām slimībām, piemēram, šizofrēniju un autismu. Ideja ir identificēt gēnus, kas saistīti ar cilvēka slimību, un mēģināt konstruēt tādu pašu ģenētisko defektu zebrafish. Pēc tam pētnieki varētu meklēt noteiktas uzvedības izmaiņas, piemēram, zivju jutīgumu pret pieskārienu vai tās reakciju uz vizuāliem signāliem.
Cerams, ka būs saikne starp ietekmēto gēnu un uzvedības izmaiņām, un kāds mēģinās labot uzvedības izmaiņas, pievienojot noteiktas zāles, saka Šiers. Šobrīd tā ir mazliet zinātniskā fantastika, bet tas ir iespējams.