Ienesīgā Elucija

1996. gadā Johnson & Johnson bija neapstrīdams kailmetāla stentu karalis. Stents ir tīkla caurules, kas novērš artēriju sabrukumu pēc balona angioplastikas, galvenā aterosklerozes ārstēšanas metode: balons tiek ievietots artērijā, lai notīrītu aplikumu, un tiek noņemts. Pēc tam artērijā tiek ievietots stents ar citu balonu. Balons tiek piepūsts, lai atvērtu aizsprostoto artēriju un piespiestu stentu pret artēriju sienām; šo balonu pēc tam izlaiž un noņem. J&J piederēja spēcīgs patentu portfelis, kas deva tam dominējošo stāvokli ASV stentu tirgū. Tā arī izvirzījās vadībā Eiropā, kur saskārās ar sīvāku konkurenci.

Stenti radīja apvērsumu koronāro un perifēro artēriju aterosklerozes ārstēšanā, taču tie maz palīdzēja atrisināt vienu no galvenajām problēmām ar balonu angioplastiju. Apmēram 30 procentos gadījumu ap traumas vietu izveidojās rētaudi, izraisot artēriju atkal aizvēršanos, ko sauc par restenozi. Stenti nedaudz samazināja restenozes ātrumu, taču tas joprojām bija augsts.

Mūsdienās restenoze koronārajās artērijās skar mazāk nekā 10 procentus pacientu, pateicoties zāļu eluējošā stenta (DES) izstrādei, kas lēnām atbrīvo zāles, kas kavē rētaudu augšanu. Saskaņā ar Tūkstošgades pētniecības grupas datiem, stenti, kas izdala zāles, tagad aizņem vairāk nekā 90 procentus no ASV koronāro stentu tirgus, kura vērtība ir 3 miljardi ASV dolāru. DES nav apstiprināti perifērajām artērijām.

Johnson & Johnson bija celmlauzis jaunās paaudzes stentiem, taču 50 miljardu dolāru vērtais uzņēmums zaudēja savu dominējošo stāvokli tirgū, izveidojot partnerību starp medicīnas ierīču uzņēmumu Boston Scientific of Natick, MA un Angiotech Pharmaceuticals no Vankūveras, BC. Abi uzņēmumi 1997. gadā parakstīja līgumu, kura rezultātā tika izstrādāts Boston Scientific Taxus stents, kas tika ieviests ASV 2004. gada martā.

Taxus neapšaubāmi bija visveiksmīgākais jaunais medicīnas produkts vēsturē, kura pārdošanas apjoms pirmajos deviņos mēnešos ASV vien sasniedza vairāk nekā 1,4 miljardus USD. Un tas ir par spīti to uzņēmumu atšķirīgajiem uzņēmējdarbības modeļiem, kuri to izveidoja.

Projekts ir datēts ar 1996. gadu, kad Bils Hanters, Angiotech Pharmaceuticals līdzdibinātājs un galvenais zinātniskais darbinieks, vērsās pie J&J un citiem stentu izgatavotājiem ar savu restenozes problēmas risinājumu. Viņa uzņēmums bija ieguvis licenci paklitaksela ražošanai, kas labāk pazīstams ar tā zīmolu, Taxolan pretvēža zāles, kas iegūtas no Klusā okeāna īves. 1992. gadā apstiprināts kā pretvēža līdzeklis, to tirgo Bristol-Myers Squibb. Stenti, kas pārklāti ar zālēm, darbojās ļoti labi dzīvniekiem, saglabājot žurku artērijas skaidrākas nekā nepārklāti kontroles stenti. Hanters piedalījās stentu ražotāju vidū, tostarp J&J, Medtronic, Guidant, Boston Scientific un Cook.

Angiotech un J&J iesaistījās diskusijās, lai gan J&J jau strādāja pie DES, kurā tiktu izmantots sirolimus, imūnsupresants, ko tirgo Wyeth. Hanters runāja ar citiem uzņēmumiem, vienlaikus vērojot Eiropu, kur arī J&J bija tirgus līderis, taču nekas netika atrisināts. Jauni stenti tirgū ienāca bieži, un citi uzņēmumi pārņēma tirgus daļu no J&J, saka Hanters.

Pārdomājot savas iespējas, Hanters saņēma neparastu piedāvājumu. Kuks un Boston Scientific bija ilgstoši konkurenti, taču, lai sniegtu pievilcīgāku piedāvājumu Angiotech, viņi bija nolēmuši apvienoties, ierosinot kopīgu vienošanos, kas ļautu abiem izstrādāt ar paklitakselu pārklātus stentus. Finanšu nosacījumi abiem uzņēmumiem būtu identiski.

Viņi teica: 'Mēs saprotam, ka, ja vēlaties strādāt ar vienu uzņēmumu, tas būtu tirgus līderis [J&J], bet vai jūs vairāk interesētu sadarbība ar otro un trešo uzņēmumu?' Mēs domājām, ka tas būtu fenomenāli laba ideja, saka Hanters, īpaši ņemot vērā situāciju Eiropā, kur, pēc viņa teiktā, kardiologi gandrīz katru mēnesi mainīja zīmolus.

Kļuva ļoti grūti paredzēt, kuram būs vislabākais stents. Un neatkarīgi no tā, cik labas zāles būtu, ja tās būtu saskaņotas ar draņķīgu stentu, tam nebūtu izredžu. Mēs jutāmies ar diviem zirgiem, dubultojām izredzes, ka būsim konkurētspējīgi. 1997. gada vasarā trīs uzņēmumi parakstīja paktu.

Boston Scientific progresīvais domātājs
Zāļu lietošana bija jauna pieeja restenozes problēmai. Stents darbojas pēc vienkārša principa: balons paplašina stentu, lai atbalstītu artēriju sienu, un pēc tam tiek iztukšots un noņemts. Uzņēmumi bija izdomājuši stentu dizainu, cenšoties novērst restenozi, taču nesekmīgi. Tas bija pārsteidzoši, ka [tikai] daži uzņēmumi bija pietiekami tālredzīgi, lai aplūkotu bioloģiskās pieejas, saka Hanters.

Lielākā daļa Boston Scientific produktu bija tipiskas zema riska medicīnas ierīces, taču tā bija atvērta neparastām pieejām. Pēc darba Pfizer ortopēdijas nodaļā Džims Berijs 1992. gadā pievienojās Boston Scientific, lai strādātu pie angioplastikas balonu izmantošanas zāļu piegādei vai pat palīdzības sniegšanai gēnu terapijā. Taču progress bija lēns.

Berijs uzzināja par paklitakselu, kad 1996. gada radioloģijas sanāksmē Vankūverā satika Angiotech līdzdibinātāju un konsultanti Lindsiju Mačanu. Tā kā restenoze ir problēma ar vairākām implantētām medicīniskām ierīcēm un Boston Scientific ražo ierīces kuņģa-zarnu trakta, uroloģiskām un citām vajadzībām, Barijs saprata, ka paklitakselu mēs varam izmantot visās mūsu nodaļās, viņš saka. Viņam arī patika, ka šīs zāles bija plaši pazīstamas un tām bija plaša klīniskā vēsture kā vēža ārstēšanai. Es domāju, ka tas varētu samazināt normatīvo slogu, saka Barijs, kurš tagad ir Boston Scientific korporatīvās pētniecības un progresīvu tehnoloģiju attīstības viceprezidents.

Drīz pēc atgriešanās no Vankūveras Berijs sāka kampaņu par vienošanos ar Angiotech. Viņš atceras, ka uzņēmuma vadītāji bija atsaucīgi, taču šaubījās par zāļu eluējošā stenta potenciāli ilgo izstrādes laiku: viņi zināja, ka meklē daudz vairāk nekā 12–18 mēnešus, kas parasti nepieciešami jaunas medicīnas ierīces laišanai tirgū. Boston Scientific arī bija maz zināšanu par zāļu klīnisko izpēti un normatīvo apstiprinājumu procesu, kas atšķiras no medicīnas ierīcēm un bieži vien ir stingrāks. Tajā pašā laikā tā zināja, ka tai varētu būt grāvējs.

Un Angiotech bija pievilcīgs partneris. Iepriekš 1996. gadā tā ar paklitakselu pārklātie stenti tika pārbaudīti, lai ārstētu pacientus ar barības vada vēzi. Kā Angiotech bija cerējis, zāles neļāva jauniem audiem augt virs stenta augšdaļas. Turpmākie pētījumi kopš tā laika ir parādījuši, ka paklitaksels darbojas, kavējot šūnu migrāciju, ievērojami palēninot rētaudu uzkrāšanos.

Galu galā Boston Scientific nolēma sadarboties ar Angiotech un noslēdza savu jauno aliansi ar Kuku. Savukārt Angiotech's Hunter uzskata, ka Boston Scientific un Cook bija ideāli partneri. Uzņēmumi, kas seko tirgus līderiem, parasti ir vairāk pakļauti riskam, izmantojot jaunas tehnoloģijas.

Kad jūs dodaties pie tirgus līdera ar traucējošu tehnoloģiju, viņi lielākoties nav ieinteresēti, saka Hanters. Ja viņiem jau ir dominējošs stāvoklis ienesīgā biznesā, viņi nevar riskēt ar kaut ko tādu, kas kanibalizēs viņu pašu produktu. Mēs runājām ar [uzņēmumiem, kas atpalika no tirgus daļas], un tie ir tādi uzņēmumi, kas pameklēs un teiks: 'Kā es varu dabūt gabalu no šī pīrāga?'

Hanters atzīmē, ka J&J bija neparasts ar to, ka tas vadīja tukša metāla stenta lauku un tomēr tajā bija DES programma. Viņi par to ir pelnījuši lielu atzinību, viņš saka. Kopš tā laika Angiotech ir parakstījis līgumus ar uzņēmumu Broncus Technologies par paklitaksela lietošanu implantētā ierīcē emfizēmas pacientiem un ar uzņēmumu CABG Medical par koronāro artēriju transplantātiem lietošanai šuntēšanas operācijās. Uzņēmumi, kas interesējas par Angiotech zināšanām, ir tie, kas cenšas virzīties uz augšu. Tas nav tāpēc, ka mēs negribētu sadarboties ar tirgus līderi, smejoties saka Hanters. Nav tā, ka mums ir tendence uz mazākajiem.

Pēc līguma parakstīšanas Boston Scientific un Cook sāka strādāt pie DES. Kuks pirmais nonāca tirgū, 2002. gada septembrī Eiropā ieviešot ar paklitakselu pārklāto V-Flex Plus PTX koronāro stentu. Tomēr pēc dažiem neapmierinošiem klīnisko pētījumu rezultātiem un neveiksmīgās apvienošanās ar Guidant uzņēmums 2004. gadā izstājās no šī tirgus, lai. tā vietā koncentrējieties uz augšstilba artērijas DES izveidi. Viņi bija pirmie, kas uzsāka ar paklitakselu pārklātu koronāro stentu, un tas bija liels rezultāts… bet galu galā viņiem nebija tādas ietekmes uz kardioloģiju, kā mēs cerējām, saka Hanters.

Tas jutās kā skrūvspīles
Tā vietā būtu Boston Scientific, kam būtu tāda ietekme. Taču izveidot Taxus stentu nebija viegli. Kritisks tehnisks šķērslis bija tāda pārklājuma izstrāde stentam, kas apmēram sešus mēnešus pēc operācijas lēnām atbrīvotu paklitakselu, pēc tam rētu reakcijas reakcija samazinās. Angiotech jau bija risinājusi šo problēmu, bet Boston Scientific deva priekšroku savas tehnoloģijas izstrādei.

Tas atstāja Angiotech malā, jo Boston Scientific metodiski izstrādāja un izstrādāja savu jauno stentu. Lielākie jautājumi bija par zāļu devu un izdalīšanās ātrumu. Barijs sāka ar lielu devu, lai parādītu, ka ar zālēm pārklātais stents patiešām darbosies cūku artērijās. Apmierināts, ka tam ir vēlamais efekts, viņš veica virkni papildu pētījumu, katru reizi samazinot zāļu devu uz pusi, līdz atrada minimālo efektīvo devu.

Nākamais solis bija lāpīt ar polimēru, lai atrastu optimālo izdalīšanās ātrumu. Restenoze būtībā ir dzīšanas procesa aizraušanās gadījums, gludās muskulatūras šūnām migrējot uz traumas vietu ar tādu pārpilnību, ka artērija atkal tiek bloķēta. Paklitaksels kavē šo procesu, bet Barijs nevēlējās to pilnībā izslēgt. Viņš izmantoja izmēģinājumus un kļūdas, lai atrastu polimēru ar zāļu izdalīšanās ātrumu, kas ļautu tikai pietiekami daudz šūnu migrācijas, lai veicinātu dzīšanu, taču novērstu to pārsniegšanu.

Katra pētījuma pabeigšana aizņēma trīs līdz sešus mēnešus. Dažus no tiem varēja veikt vienlaikus, bet citi pētījumi bija jāveic secīgi, un izstrāde ievilkās. Hanters kļuva nemierīgs. Viņš vēroja, kā J&J pārņēma vadību DES izstrādē. Kādā brīdī es domāju, ka atklājumu ziņā bijām pat vai nedaudz priekšā J&J, atceras Hanters. Taču ar katru eksperimentu, ko Barija komanda veica, tās iespējas būt pirmajai tirgū samazinājās. J&J Cypher stents tika apstiprināts 2003. gada aprīlī, un tā paša gada oktobrī J&J publicēja pētījumu, kurā tika ziņots par iespaidīgiem pētījuma rezultātiem: Cypher restenozes līmenis bija 5,9 procenti, salīdzinot ar 42,3 procentiem tukša metāla stentiem.

Tā kā kļuva skaidrs, ka J&J viņus pārspēs tirgū, Boston Scientific un Angiotech kļuva noraizējušies. Ja atgriežaties pie tā laika finanšu analītiķu ziņojumiem, viņi domāja, ka Boston Scientific būtu grūti pārvarēt J&J, kam būtu viena gada pārsvars. [Viņiem šķita, ka] ārsti kļūs ļoti apmierināti ar J&J stentu, atceras Hanters.

Barija metodiskā pieeja izpelnījās kritiku no tirgus analītiķiem un pat no Hantera. Es atceros, ka teicu [Boston Scientific izpilddirektoram] Džimam Tobinam: 'Mums ir polimērs, mēs zinām zāļu izdalīšanos [īpašības], mums vajadzētu iet uz priekšu... Kā zinātnieks, tiklīdz jums ir pozitīvi dati par dzīvniekiem, jūs varat.' nesaprotat, kāpēc jūs neārstējat pacientu nākamajā dienā. Bet Boston Scientific bija jāstrādā, lai iegūtu pareizo polimēru. Viņiem bija jāsaņem vienota narkotiku piegāde. Šo soļu ir tik daudz. Lietas, kuras, jūsuprāt, būtu jāatrisina nedēļas laikā, aizņem gadu.

Hanters savā diskomfortā nebija viens. Barijs juta spiedienu gan no Hantera, gan no Tobina puses. Es sēdētu šajā lielajā konferenču zālē vienatnē ar [Tobinu]. Kādu dienu viņš paskatījās uz mani un teica: 'Džim, mēs esam piektie trīs zirgu sacīkstēs.' Man vienā pusē bija Bils un otrā pusē Džims Tobins. Tas [juta] kā skrūvspīles, saka Barijs.

Tomēr galu galā gan Tobins, gan Hanters atlika Barija centienus panākt pareizo izlaišanas kinētiku, un, skatoties retrospektīvi, šķiet, ka tas bija gudrs lēmums. Galu galā J&J patiešām pārspēja Boston Scientific tirgū, taču tai bija piegādes problēmas. Tā rezultātā radās iztrūkums, kas saniknoja pacientus un kardiologus.

Patiesības mirklis
Taxus stenti izturēja agrīnos klīniskos izmēģinājumus un darbojās labi. 2003. gadā Taxus tika laists tirgū Eiropā, taču pēdējā izmēģinājuma versija, kas nodēvēta par Taxus 4, palika, pirms FDA apstiprināja stentu ASV tirgum. Presē tika plaši atspoguļots un skaļš, tika paziņots, ka galvenā Taxus 4 izmēģinājuma rezultāti tiks prezentēti Transcatheter Cardiovascular Therapeutics sanāksmē 2003. gada septembrī.

Iepriekšējā vakarā Hanters, Tobins un citi no abām kompānijām pulcējās kopā. Hanters atceras savu satraukumu. Es nebiju redzējis datus, Bostonas vadība tos nebija redzējusi, un bija daudz baumu par neveiksmi. Es atceros Tobinu: viņš skatījās uz slaidu un smējās un pasniedza to man, un tad viņš skatījās uz nākamo slaidu un atkal smējās.

Izmēģinājums bija ļoti veiksmīgs, un rezultāti bija līdzvērtīgi J&J. Restenoze radās 7,9 procentiem pacientu, kuri saņēma Taxus stentu, salīdzinot ar 26,6 procentiem pacientu, kuri saņēma tukša metāla stentus.

Hanters tagad uzskata, ka viņa satraukums bija nevajadzīgs. Bostona nolēma, ka tas varētu būt grāvējs, un viņi vēlējās pārliecināties, vai tas ir ložu necaurlaidīgs, pirms viņi devās uz priekšu. Galu galā varēja redzēt ieguvumu. Kad produkts tika laists tirgū un bija viss šis pieprasījums, viņi to varēja apmierināt uzreiz, Hanter skaidro. Ar Taxus stentiem bija dažas grūtības. Boston Scientific atsauca no tirgus aptuveni 85 000 stentu 2004. gada jūlijā, jo radās darbības traucējumi katetra sistēmā, kas nodrošina stentu, taču šīs problēmas tika atrisinātas, būtiski nezaudējot tirgus daļu.

Taksuss ātri apsteidza J&J Cypher stentu. Boston Scientific pārdeva Taxus stentus aptuveni 42 miljonu dolāru vērtībā pirmajās 10 pārdošanas dienās. Nedaudz vairāk nekā mēnesi pēc palaišanas uzņēmums aprēķināja, ka Taxus veidoja 70 procentus no DES pārdošanas apjoma. Mūsdienās Taxus pārdošana veido 30 procentus no Boston Scientific ienākumiem. Tātad, kāpēc Taxus tik strauji izspieda šifru? Galu galā stentu klīniskie pētījumi bija aptuveni līdzvērtīgi, saka Rui Avelar, Angiotech medicīnas lietu un komunikāciju vecākais viceprezidents. Neskatoties uz to, ka mēs viņus pārspējām, es domāju, ka tie abi ir ļoti labi, salīdzināmi stenti. Jums būtu grūti pateikt, ka pastāv medicīniska atšķirība.

Faktiski Boston Scientific var pateikties par Taxus uzplaukumu. J&J, ieviešot Cypher, pieļāva darbības kļūdu. Tā agresīvi izplatīja sava izmēģinājuma rezultātus, radot plašu presē un kardiologu ažiotāžu. Tuvojoties palaišanas dienai, J&J nācās saskarties ar neveiksmi: FDA paziņoja J&J, ka tā nevar izmantot stentus, kas ir vecāki par sešiem mēnešiem. Tas piespieda J&J izmest tūkstošiem stentu tikai dažas nedēļas pirms palaišanas. Saskaņā ar žurnālu Fortune, kad Cypher nonāca tirgū, 100 000 pacientu gaidīja stentus, bet J&J bija 40 000. Tas padarīja Cypher neaizsargātu, kad Boston Scientific ieviesa Taxus.

Nākotne
Partnerattiecības ar farmācijas uzņēmumiem tagad ir visizplatītākais sadarbības veids medicīnas ierīču nozarē, un, iespējams, turpināsies savstarpēja apaugļošanās starp nozarēm. Tā ir dabiska tendence, saka Hanters. Lielākā daļa medicīnas ierīču sākotnēji tika izstrādātas pirms gadu desmitiem, un gadiem ilgi veiktie uzlabojumi un precizēšana ir samazinājusi atšķirību starp konkurējošām ierīcēm, liekot uzņēmumiem meklēt jaunus veidus, kā atšķirt savus produktus no konkurentu produktiem. Uzņēmumi meklē bioloģiju, lai nodrošinātu produktu diferenciāciju, saka Hanters.

Ar to Angiotech paļaujas. Pēc panākumiem ar Taxus stentiem uzņēmums noslēdza līdzīgus līgumus ar Broncus, CABG Medical un citiem uzņēmumiem. Kuks arī turpina strādāt ar paklitakselu eluējošiem stentiem; tā jaunā Zilver sistēma ir paredzēta lietošanai kājā. Angiotech saskata iespēju palielināt uzņēmējdarbību, pamatojoties uz vienošanos, ko tā noslēdza ar Boston Scientific. Tā mērķis ir efektīvi kļūt par medicīnas tehnoloģiju nozares farmācijas nodaļu, saka Avelārs. Ir vērts noskatīties gan Angiotech, gan tendences, ko tās pārstāv partnerības.

paslēpties