Inženierzinātnes zāles

Nejautājiet Sangeetai Bhatijai, SM '93, PhD '97, vai viņa ir biologe vai inženiere. Viņai šis jautājums ir blakus, tāpat kā visiem citiem MIT profesoriem, kuri vēža pētīšanai izmanto gan inženierzinātņu, gan bioloģijas instrumentus. Ja cilvēks koncentrējas uz cilvēku slimībām, starp zinātni un inženierzinātnēm un medicīnu nav reālas robežas, saka Bhatia, asociētais profesors, kurš izstrādā nanodaļiņas vēža uzraudzībai un ārstēšanai.

Bhatia ir viens no daudzajiem MIT pētniekiem, kas gūs labumu no jaunā Deivida H. Koha Integratīvās vēža pētniecības institūta izveides. Šoruden David H. Koch ‘62, SM ‘63, piešķīra MIT 100 miljonus dolāru, lai finansētu pētījumus, kas apvieno bioloģiskās un inženiertehniskās pieejas cīņai pret vēzi. Koha institūts balstīsies uz MIT Vēža izpētes centra novatorisko darbu; centra mācībspēki (kopā ar 10 līdz šim MIT inženierzinātņu profesoriem) ir kļuvuši par tā dibinātājiem. Koha dāvana arī paātrinās jaunas vēža izpētes iekārtas celtniecību, kas tiks atklāta šā gada martā un kuru plānots atvērt 2010. gadā.

Cīņā pret vēzi ir svarīgi piesaistīt cilvēkus no citām disciplīnām, saka Koha institūta direktors un bioloģijas profesors Tailers Džekss, kurš vadīja Vēža izpētes centru. Mums ir labākie inženieri pasaulē, tāpēc mūsu darbaspēks ir nepārspējams.

Džeks saka, ka uzskatot vēzi par inženiertehnisku problēmu — salīdzinoši jaunu ideju —, tiek veicinātas jaunas pieejas fundamentālajiem pētījumiem un jaunus veidus, kā risināt praktiskas problēmas. Pamatpētniecības frontē tas nozīmē inženierzinātņu domāšanas un rīku pielietošanu: skatīt šūnas kā sarežģītas sistēmas un izmantot datoru modeļus, kas var izprast lielu datu apjomu. Lietišķajā pusē tas nozīmē jaunu zāļu, jaunu materiālu izstrādi zāļu piegādei un jaunu ierīču slimības progresēšanas uzraudzībai.

Daudzi MIT vēža pētnieki jau ir pieņēmuši šo pieeju pēdējo piecu gadu laikā, saka Džekss, un finansējuma un institucionālā atbalsta pieplūdums nodrošinās viņu projektu uzplaukumu.

'Inženieru' un 'biologu' idejai ir vecās skolas mākslīgums, saka Dens Vitrups, ķīmijas inženierijas un bioinženierijas profesors un Koha institūta loceklis. Lai kaut ko paveiktu biomedicīnas jomā, viņš saka, inženieru laboratorijās un smadzenēs ir jābūt bioloģijai.

Bhatia, kurai papildus MIT grādiem ir MD, piekrīt. Biologiem un inženieriem ir viena otru papildinošas prasmes; idejas plūst abos virzienos, kas padara darbu abās jomās tik aizraujošu, viņa saka: Mēs redzam daudzus bieži negaidītus piemērus, kā inženierzinātnes ļauj zinātnei, izmantojot rīku izstrādi, un zinātni ar inženierijas palīdzību pārvērš diagnostikā un terapijā.

Šeit ir trīs MIT projekti, kas ilustrē, kā inženierzinātņu un bioloģijas saplūšana var palīdzēt pētniekiem izprast vēzi un galu galā izārstēt to.

Pudeļu pildīšanas evolūcija
Dane Wittrup ir proteīnu inženieris. Viņš izmanto vēža terapijas un mēģina panākt, lai tās darbotos labāk ar mazākām blakusparādībām, izmantojot veiksmes un dizaina kombināciju.

Wittrup ražo augstas veiktspējas antivielu terapijas, kas mobilizē imūnsistēmu pret vēža šūnām, kuras plaukst, jo organisms nespēj tās atpazīt kā ļaundabīgas. Viņš saka, ka klasiskās ķīmijterapijas zāles ir indes ar skarbām blakusparādībām. No otras puses, antivielu proteīnam parasti ir mazāk blakusparādību, jo tas saistās ar vienu konkrētu mērķi, piemēram, audzēja antigēnu. Imūnsistēma redz, ka [šūnai] visā ir antivielas, un atbild: 'Tā ir pārklāta ar antivielām, tāpēc es to nogalināšu,' viņš saka.

Lai veiktu labākas proteīna terapijas, Wittrup izmanto tā saukto virzīto evolūciju. Viņš saka, ka jūs pildāt darvinisko evolūciju un paši nosakāt izdzīvošanas noteikumus. Pirmkārt, viņš izveido desmitiem miljonu mutācijas gēna versiju konkrētam proteīnam un ievieto katru gēnu rauga šūnā. Pēc tam viņš izmanto dažādas skrīninga metodes, lai identificētu rauga šūnas, kurās ir labākā proteīna versija. Tas var būt proteīns, kas visspēcīgāk saistās ar noteiktu mērķi, vai proteīns, kas ir visstabilākais noteiktā temperatūru diapazonā, kā arī daudzas citas iespējas. Vitrups saka, ka proteīnu inženieri ir pilnveidojuši virzītu evolūciju tiktāl, ka viņi var to izmantot, lai iegūtu jebkādus proteīnus, ko vēlas. Tagad tā vietā, lai tikai strādātu pie jauniem proteīnu izstrādes rīkiem, viņš izmanto šādus rīkus, lai iegūtu proteīnus, kas varētu palīdzēt ārstēt vēzi.

Viņš saka, ka proteīnu projektēšana vairs nav grūtā daļa. Grūtāk un interesantāk ir noteikt, pie kuriem proteīniem strādāt, ko tie dara un kā.

Ar tikai vienas no proteīna svarīgajām īpašībām uzlabošanu bieži vien nepietiek, lai uzlabotu tā kā zāles darbību. Lielākā daļa cilvēku ir diezgan naivi attiecībā uz to, kas nepieciešams, lai zāles kļūtu iedarbīgas, saka Vitrups. Naivā pieeja, kurā viņš saka, ka ir vainīgs, ir pārbaudīt terapeitiskos proteīnus tikai attiecībā uz to, cik cieši tie saistās ar savu vēža mērķi; bet šādi testi, viņš saka, paredz, ka afinitāte ir vienāda ar potenci. Tie tiek veikti pilnīgi ārpus konteksta, šūnu kultūras šķīduma pilē plastmasas plāksnē – ārpus ķermeņa, ārpus audzējiem, no kuriem šūnas nākušas.

Vitrups mācījās cietajā ceļā. Viņš izmantoja virzītu evolūciju, cenšoties uzlabot antivielas pret karcinoembrionālo antigēnu (CEA), proteīnu, kas ir pārāk daudz uz dažu audzēju virsmām, veiktspēju. CEA saistošā antiviela, ar kuru viņš sāka savu darbību, nokrīt no šūnas un tiek izfiltrēta no asinīm, pirms tā var izraisīt spēcīgu imūnreakciju. Tāpēc viņš izstrādāja versiju, kas daudz spēcīgāk saistās ar proteīniem uz vēža šūnu virsmām. Viņa radītās antivielas saistīšanās spēks bija par divām kārtām lielāks nekā jebkurai citai tajā laikā zināmajai antivielai; pēc visa spriežot, tas šķita liels panākums. Bet, kad viņš to pārbaudīja dzīvām pelēm, kurām bija cilvēka resnās zarnas vēzis, tas nedarbojās labāk nekā oriģināls. Kā tas varētu būt?

Atgriežoties pie inženierzinātņu instrumentiem, Vitrups un viņa absolventi pielāgoja matemātiskos modeļus, ko parasti izmanto rūpniecisko katalizatoru pētīšanai, lai pārbaudītu viņa CEA saistošā proteīna kinētiku audzējos. Dzīvām pelēm konstruētās antivielas joprojām tika iznīcinātas pārāk ātri – šajā gadījumā tā tika pārstrādāta, pirms tai bija laiks sasniegt audzēja centru. Olbaltumvielas diezgan ātri cirkulē cauri visām šūnām, normālām un vēža šūnām, parasti paliek neskartas tikai minūtes vai stundas. Tie tiek sasmalcināti mazākos gabalos, lai tos varētu atkārtoti izmantot jaunos proteīnos. Tā ir daļa no normālas šūnu uzturēšanas; tāpat kā jūsu mājas būtu izgāztuve, ja jūs nekad neiznestu atkritumus, šūnas būtu satriektas, ja tās turētos pie katras molekulas, ko tās jebkad ir izveidojušas vai paņēmušas.

Pat ja obligācija ilgst nedēļu, tam nav nozīmes, saka Vitrups. Tas viss nonāk līdz atkritumu izvešanai.

Izmantojot savus modeļus un sadarbojoties ar attēlveidošanas speciālistiem, lai novērotu viņa proteīna progresu dzīvās pelēs, Vitrups tagad mēģina modificēt proteīnu tā, lai tas pārāk ātri izkliedētos cauri audzējam, lai audzēja šūnas to laikus varētu atbrīvoties. Bet uz CEA mērķētās antivielas ir tikai viena no daudzajām terapijām, ko viņš izstrādā. Vēl viena ir drošāka toksisku zāļu versija nieru vēža un melanomas ārstēšanai, pie kuras viņš strādā kopā ar kolēģi Koha institūta profesoru, imunologu Jianzhu Chen.

Mēs nezinām visu par vēzi, saka Vitrups. Bet viņš piebilst, ka mēs zinām pietiekami daudz, lai darītu vairāk, lai izstrādātu jaunas terapijas. Runā kā inženieris.

Šūnas kā sistēmas
Cilvēki saka, ka vēzis rodas no sava veida šūnu darbības traucējumiem, saka Duglass Laufenburgers, MIT Bioloģiskās inženierijas nodaļas direktors un ar Koha institūta saistītais mācībspēks. Tāpēc viņš izmanto inženiertehnisku pieeju jautājumam par to, kā tiek regulētas šūnu funkcijas. Viņa atbildes varētu palīdzēt pētniekiem paredzēt, vai konkrētās zāles darbosies.

Cilvēka genoma projekts ir novedis biologus pie neveiksmīga secinājuma, ka nav vienkārša izskaidrojuma tam, kā gēni mijiedarbojas un kā šīs mijiedarbības izraisa šūnu pārvietošanos, augšanu un nāvi. Tā vietā Lauffenburger saka, ka tas visus brīdināja par to, cik sarežģīti tas būs. Pētnieki bija cerējuši cīnīties ar slimībām, tostarp vēzi, izsekojot tos līdz atsevišķiem proteīniem vai gēniem, kurus viņi varētu noteikt ar burvju lodi. Taču genoma analīze liecina, ka šūnu funkcijas regulē daudzi gēni, daudzu proteīnu mijiedarbība.

Šķiet, ka katru šūnu funkciju ne tikai ietekmē daudzi gēni, bet pētnieki tagad domā, ka jebkura funkcija var būt daudzu dažādu molekulāro ceļu rezultāts. Tāpat kā dažām lidmašīnām ir vairāk dzinēju nekā nepieciešams, šūnās ir iebūvēta dublēšana. Ja zāles traucē viena proteīna darbībai, kas palīdz vēža šūnai dalīties, šūna var izmantot vēl četrus vai piecus ceļus.

Šo regulējošo tīklu sarežģītības dēļ ir ļoti grūti paredzēt, ko zāles darīs, saka Lauffenburger. Rezultātā zāļu izstrāde ir izmēģinājumu un kļūdu rezultāts, un tas ir ārkārtīgi neefektīvs un dārgs. Pētnieki pārbauda neskaitāmus savienojumus līdz nullei ar tiem, kam ir daudzsološs. Jo agrāk neefektīvu savienojumu var izņemt no darbības, jo zemākas ir zāļu izstrādes izmaksas. Tātad pieejā, kas pazīstama kā sistēmas vai tīkla bioloģija, Lauffenburger un citi aplūko šūnas kā sarežģītas sistēmas un veido datorprogrammas, kas var apstrādāt lielu datu apjomu par biomolekulāro mijiedarbību. Lauffenburger kartē, kā proteīni mijiedarbojas, un parāda, kā šī mijiedarbība ietekmē šūnu funkcijas, tostarp augšanu. Ar šādiem modeļiem viņš un citi cer prognozēt, kā zāles ietekmēs šūnas bioķīmiski un, savukārt, kā tās ietekmēs šūnu darbību.

Lauffenburger nesen izmantoja šo pieeju, lai prognozētu konkrētas zāles ietekmi uz epitēlija vēža šūnām, šūnu klasi, kas ietver tās, kas saistītas ar resnās zarnas, krūts, dzemdes kakla un ādas vēzi. Zāles inhibē vienu ceļu, kas novērš šūnu nāvi. Šis ceļš ir aktīvs gandrīz visos epitēlija vēža gadījumos, tāpēc pētnieks, kurš vienlaikus apsver tikai vienu ceļu, sagaida, ka zāles nogalinās vairāku veidu vēža šūnas. Bet izrādās, ka tā nav. Lai gan zāles palielina resnās zarnas vēža šūnu mirstību, tās nepalielina krūts vai dzemdes kakla vēža šūnu mirstību, kurām ir vairāki citi ceļi, uz kuriem atgriezties. Viņš saka, ka Lauffenburger proteīnu mijiedarbības kartes atklāja, kā piecu ceļu summa darbojas kopā, lai regulētu šūnu nāvi.

Tomēr nav skaidrs, cik plaši būs piemērojami Lauffenburger modeļi. Viņš atzīmē daudzos atlikušos jautājumus: vai proteīnu mijiedarbības modelim epitēlija vēža šūnā būs nepieciešamas daudzas modifikācijas, lai to varētu izmantot cita veida vēža šūnām? Kādi ir vislabākie mērījumu veidi, ko ievadīt šajos modeļos? Un pats galvenais, vai modeļi var palīdzēt pētniekiem atklāt, kāpēc zāles darbojas dažiem pacientiem, bet ne citiem? Pašlaik viņš sadarbojas ar zāļu kompānijām Pfizer, AstraZeneca un Merrimack Pharmaceuticals, lai izstrādātu modeļus jaunu zāļu testēšanai.

Plašāk runājot, Lauffenburger un citu tīkla biologu darbs maina veidu, kā biologi skatās uz vēzi. Laufenburgers saka, ka nav burvju molekulas — nav vienkārša, viena mērķa, lai noteiktu, kas būs slimības ārstēšanas atslēga. Bet, aplūkojot vēža šūnas kā sarežģītās sistēmas, kas ir nogājušas greizi, un koncentrējoties uz to, ko viņš sauc par to proteīnu faktiskajām aktivitātēm, rodas jauna izpratne par to, kā šūnas darbojas.

Tālvadības zāles
Mūsdienās vienīgais veids, kā ārsti var pārbaudīt, vai vēža zāles sasniedz savus mērķus, ir veikt magnētiskās rezonanses (MRI) skenēšanu pēc nedēļu ilgas ārstēšanas, lai noskaidrotu, vai pacientu audzēji ir samazinājušies. Sangeeta Bhatia, Veselības zinātņu un tehnoloģiju nodaļas elektrotehnikas un datorzinātņu asociētā profesore un Koha institūta locekle, izstrādā daudzfunkcionālas nanodaļiņas, kas, viņasprāt, saīsinās šo procesu, samazinās ķīmijterapijas blakusparādības un uzlabos ārstēšanu. efektīvāka.

Bhatia savienojumi darbojas kā precīzi zāļu piegādes līdzekļi un MRI kontrastvielas; tie neitralizē audzēja asinsvadus un, nonākot tur, piesaista vairāk nanodaļiņu. Nesen viņa izstrādāja veidu, kā likt viņiem atbrīvot lietderīgo slodzi pēc komandas, kad tos silda zemas frekvences elektromagnētiskie viļņi, kas tiek pielietoti no ķermeņa ārpuses.

Nanodaļiņas ir dzelzs oksīda sfēras, kas saistītas ar uz audzēju vērstiem peptīdiem un DNS virknēm. DNS savukārt ir saistīta ar tādām zālēm kā cisplatīns, ķīmijterapijas līdzeklis. Kad dzelzs oksīda serdeņus uzkarsē radiofrekvenču viļņi (kas neietekmē ķermeņa audus), DNS kūst: dubultās spirāles pavedieni atdalās, atbrīvojot zāles.

Temperatūra, kurā DNS virkne kūst, ir atkarīga no virknes garuma, padarot nanodaļiņas vēl daudzveidīgākas. Ārsti varētu ievadīt daļiņu kokteili, kas paredzēts zāļu izdalīšanai dažādās temperatūrās, pēc tam secīgi aktivizēt vairākas devas, izmantojot dažādas radiofrekvences. Turklāt pacientam nebūtu jāierodas, lai veiktu attēlveidošanu, pēc tam ķīmijterapiju un pēc tam atkārtotu skenēšanu, saka Bhatia. Tā kā dzelzs oksīds darbojas kā kontrastviela, ārstēšanas laikā veiktā MRI skenēšana varētu pārbaudīt, vai zāles ir sasniegušas audzēju, uz kuru tā bija vērsta.

Citas grupas arī strādā pie nanodaļiņu izmantošanas mērķtiecīgai ķīmijterapijai. Bet vai nu viņu metodes ir pasīvas — zāļu izdalīšanos nevar kontrolēt, bet tā notiek laika gaitā — vai arī tās nav darbojušās ļoti labi. Tomēr Bhatia demonstrēja savas ar tālvadības pulti vadāmās nanodaļiņas pelēm, kurām bija implantēti audzēji, kas izgatavoti no gēla. Radiofrekvences, kas tika izmantotas no ārpuses pelēm, izraisīja modeļu zāļu izdalīšanos, kas iekļuva apkārtējos audos.

Bhatia jau gadiem ilgi strādā pie šīm nanodaļiņām, sadarbojoties ar Erki Ruoslahti, Kalifornijas Universitātes Santabarbaras bioloģijas profesoru, kurš ir eksperts audzēju vidē, un ar Maiklu Sailoru, Kalifornijas Universitātes ķīmijas profesoru. , Sandjego.

Tagad, sadarbojoties ar MIT institūta profesoru Filipu Šārpu, viņa cer izmantot daļiņas, lai nodrošinātu RNS traucējumu terapiju, kas liecina par lielu solījumu, bet vēl ir jārealizē. RNS traucējumu gadījumā īpaši izstrādātas RNS sekvences kavē noteiktu gēnu ekspresiju. Uzņēmumi, piemēram, Alnylam, cer izmantot procesu, lai terapeitiski izslēgtu slimību gēnus, taču piegāde joprojām ir ļoti svarīga problēma, kas jāatrisina, saka Sharp, Nobela prēmijas ieguvējs biologs un Alnylam līdzdibinātājs. Tehnikā, pie kuras strādā Bhatia, nanodaļiņas tiktu piesaistītas RNS virknēm, nevis DNS; tā vietā, lai nēsātu zāles, viņa skaidro, ka RNS pati par sevi būtu zāles.

Bhatia saka, ka viņas nanodaļiņu lielais ieguvums ir tas, ka tās var integrēt noteikšanu un terapiju. Ārsti, kas ārstē diabētu un sirds slimības, jau var implantēt glikozes sūkņus un defibrilatorus, kas ne tikai veic ārstēšanu, bet arī uzrauga rezultātus, vajadzības gadījumā koriģējot ārstēšanu. Tāpat Bhatia cer, ka nanodaļiņas ļaus ārstiem ātrāk novērtēt, vai ķīmijterapija darbojas, un mainīt to, ja tā nedarbojas, mazinot stresu un glābjot dzīvības.

paslēpties