Ja DNS ir kā programmatūra, vai mēs varam vienkārši salabot kodu?

Sacensībās, lai izārstētu savu meitu, Google programmētājs nonāk hiperpersonalizēto narkotiku pasaulē. Autors

• Ērika Čeka Heidena arhīva lapa

2020. gada 26. februāris

Kuzu ģimene mājās Metjū Monteits

Pirmo reizi satiekot viņu, jūs nevarēsit pateikt, ka Ipeks Kuzu cieš no retas ģenētiskas slimības. Trīsgadīgā meitene stundām ilgi laimīgi spēlējas viena pati, braucot ar savām rotaļu mašīnām un gatavojot savā izlikšanās virtuvē. Bet viņai nav labi. Viņa ir nedaudz ļodzīga uz kājām un neko daudz nesaka, un, ja nekas netiks darīts, viņa var nomirt līdz 20 gadu vecumam. Ipekai ir ataksija-telangiektāzija jeb A-T, slimība, ko izraisa kļūda viņas DNS. Tas izraisa smadzeņu šūnu zudumu, kā arī augstu infekcijas un vēža risku.

Tā ir tāda problēma, kas liek ārstiem kratīt galvu. Taču Ipekas tēvs Mehmets un māte Tugba cer, ka viņa izbēgs no šī likteņa. Daļēji pateicoties Google programmētāja Mehmeta neatlaidībai, janvārī viņa kļuva par vienu no pirmajām ASV pacientu saujiņai, kas saņēma hiperpersonalizētas gēnu zāles, kas pielāgotas unikālas mutācijas ārstēšanai. Vienai personai paredzētās zāles, ko viņai izstrādājis Bostonas ārsts Timotijs Ju, tiek sauktas par atipeksen, A-T un Ipek.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2020. gada marta numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Lai izveidotu atipeksen, Yu aizņēmās no nesenajiem biotehnoloģijas panākumiem, piemēram, gēnu terapijas. Dažas jaunas zāles, tostarp vēža terapijas, ārstē slimības, tieši manipulējot ar ģenētisko informāciju pacienta šūnās. Tagad tādi ārsti kā Yu atklāj, ka viņi var mainīt šīs ārstēšanas metodes tā, it kā tās būtu digitālās programmas. Mainiet kodu, pārprogrammējiet zāles, un pastāv iespēja ārstēt daudzas ģenētiskas slimības, pat tādas neparastas kā Ipeka.

Jaunā stratēģija teorētiski varētu palīdzēt miljoniem cilvēku, kas dzīvo ar retām slimībām, no kurām lielāko daļu izraisa ģenētiskas drukas kļūdas un kurām nav ārstēšanas. ASV regulatori apgalvo, ka pagājušajā gadā viņi ir iesnieguši vairāk nekā 80 pieprasījumus atļaut ģenētisko ārstēšanu personām vai ļoti mazām grupām un ka viņi var veikt pasākumus, lai atvieglotu pielāgotu zāļu izmēģināšanu. Nākamās ir jaunas tehnoloģijas, tostarp pielāgotas gēnu rediģēšanas procedūras, izmantojot CRISPR.

Ja Jonisam bija nepieciešami gadu desmiti, lai pilnveidotu savu narkotiku, Yu tagad uzstādīja rekordu: bija nepieciešami tikai astoņi mēneši, lai Yu pagatavotu milazenu, izmēģinātu to uz dzīvniekiem un pārliecinātu ASV Pārtikas un zāļu pārvaldi ļaut viņam to injicēt Milas mugurkaulā. .

Es nekad nedomāju, ka mēs varētu pat apsvērt iespēju palīdzēt šiem pacientiem, saka Stenlijs Krūks, biotehnoloģiju uzņēmējs un Ionis Pharmaceuticals dibinātājs, kas atrodas Karlsbādē, Kalifornijā. Tas ir pārsteidzošs brīdis.

Antisense zāles

Tomēr šobrīd apdrošināšanas kompānijas nemaksās par individualizētām gēnu zālēm, un neviens uzņēmums tās negatavo (lai gan daži to plāno). Tikai daži pacienti tos ir saņēmuši, parasti pēc varonīgiem roku sagriešanas un līdzekļu vākšanas varoņdarbiem. Un tā nav kļūda, ka programmētāji, piemēram, Mehmets Kuzu, kurš strādā pie datu privātuma, ir vieni no pirmajiem, kas meklē individualizētas narkotikas. Kā datorzinātnieki viņi to saprot. Tas viss ir kods, saka Ītans Perlšteins, Kristofera un Danas Rīvu fonda galvenais zinātniskais darbinieks.

Bezpeļņas organizācija A-T Children’s Project finansēja lielāko daļu Ipek zāļu izstrādes un izgatavošanas izmaksu. Bredam Margusam, kurš izveidoja fondu 1993. gadā pēc tam, kad viņa diviem dēliem tika diagnosticēts A-T, pārmaiņas starp to laiku un tagadni nevarēja būt dramatiskākas. Mēs esam savākuši tik daudz naudas, esam finansējuši tik daudz pētījumu, taču tas ir tik nomākta, ka bioloģija kļuva arvien sarežģītāka, viņš saka. Tagad mums pēkšņi tiek piedāvāta iespēja vienkārši novērst problēmu tās avotā.

Ipeka bija tikai dažus mēnešus veca, kad viņas tēvs sāka meklēt zāles. Draugs ģenētiķis viņam nosūtīja papīru, kurā aprakstīta iespējamā ārstēšana viņas precīzai A-T formai, un Kuzu lidoja no Saniveilas, Kalifornijā, uz Losandželosu, lai tiktos ar zinātniekiem, kas veic pētījumu. Bet viņi teica, ka neviens nav mēģinājis šo narkotiku cilvēkiem: mums ir vajadzīgi vēl daudzi gadi, lai tas notiktu, viņi viņam teica.

Timotijs Ju, Bostonas Bērnu slimnīcas Pieklājības foto (Yu)

Kuzu nebija gadu. Kad viņš atgriezās no Losandželosas, Marguss viņam iedeva īkšķi ar Bostonas Bērnu slimnīcas ārsta Ju runas videoierakstu, kurš aprakstīja, kā viņš plānoja ārstēt jaunu meiteni ar Batena slimību (citu neirodeģeneratīvu stāvokli). Preses ziņojumi vēlāk nodēvēs par satriecošu personalizētas genoma medicīnas ilustrāciju. Kuzu saprata, ka Ju izmanto to pašu gēnu tehnoloģiju, ko Losandželosas zinātnieki bija noraidījuši kā sapni.

Šo tehnoloģiju sauc par antisensu. Šūnā DNS kodē informāciju, lai ražotu olbaltumvielas. Tomēr starp DNS un olbaltumvielām ir sūtņa molekulas, ko sauc par RNS, kas izvada gēnu informāciju no kodola. Padomājiet par antisensu kā spoguļattēla molekulām, kas pielīp pie specifiskiem RNS ziņojumiem burtu pēc burta, bloķējot to pārtapšanu olbaltumvielās. Tādā veidā ir iespējams apklusināt gēnu un dažreiz arī novērst kļūdas.

Lai gan pirmās antisense zāles parādījās pirms 20 gadiem, koncepts pirmos grāvējus guva tikai 2016. gadā. Toreiz Ionis ražotās zāles, ko sauc par nusinersen, tika apstiprinātas, lai ārstētu bērnus ar mugurkaula muskuļu atrofiju, ģenētisku slimību, kas pretējā gadījumā viņus nogalinātu. līdz savai otrajai dzimšanas dienai.

Ju, gēnu sekvencēšanas speciālists, iepriekš nebija strādājis ar antisensu, taču, kad viņš bija atklājis ģenētisko kļūdu, kas izraisīja Battena slimību viņa jaunajai pacientei Milai Makovecai, viņam kļuva skaidrs, ka viņam ar to nav jāapstājas. Ja viņš zināja gēnu kļūdu, kāpēc gan neizveidot gēnu zāles? Pēkšņi nodzisa spuldze, Ju saka. Vai nevarētu mēģināt to mainīt? Tā bija tik pievilcīga ideja un tik vienkārša ideja, ka mēs būtībā vienkārši nespējām to atlaist.

Ju atzīst, ka bija drosmīgi ieteikt savu ideju Milas mātei Džūlijai Vitarello. Bet viņš nesāka no nulles. Demonstrējot, kā var kļūt par modulārām biotehnoloģiskām zālēm, viņš milazenu balstīja uz to pašu ķīmijas mugurkaulu kā Ionis zāles, izņemot to, ka viņš padarīja Milas konkrēto mutāciju par ģenētisko mērķi. Ja Jonisam bija nepieciešami gadu desmiti, lai pilnveidotu narkotiku, tagad Ju ir uzstādījis rekordu: viņam bija nepieciešami tikai astoņi mēneši, lai pagatavotu milazenu, izmēģinātu to uz dzīvniekiem un pārliecinātu ASV Pārtikas un zāļu pārvaldi ļaut viņam to injicēt Milas mugurkaulā. .

Tagad atšķiras tas, ka kāds, piemēram, Tims Ju, var izstrādāt zāles, iepriekš nepārzinot šo tehnoloģiju, saka Arts Kriegs, Checkmate Pharmaceuticals galvenais zinātniskais darbinieks, kas atrodas Kembridžā, Masačūsetsā.

Avota kods

Kad kļuva zināms par milasenu, Ju dzirdēja no vairāk nekā simts ģimeņu lūgumu pēc viņa palīdzības. Tas Bostonas ārstu ir nostādījis grūtā situācijā. Ju plāno izmēģināt antisensus, lai ārstētu duci bērnu ar dažādām slimībām, taču viņš zina, ka tā nav īstā pieeja visiem, un viņš joprojām mācās, kuras slimības varētu būt vispiemērotākās. Un nekas nekad nav vienkāršs vai lēts. Katra jauna zāļu versija var izturēties atšķirīgi, un tai ir nepieciešami dārgi drošības testi ar dzīvniekiem.

Kuzu bija tā priekšrocība, ka Losandželosas pētnieki jau bija pierādījuši, ka antisense varētu darboties. Turklāt Marguss piekrita, ka A-T bērnu projekts palīdzēs finansēt pētījumu. Bet nebūtu godīgi veikt ārstēšanu tikai Ipekam, ja fonds par to maksātu. Tāpēc Marguss un Ju nolēma pārbaudīt antisense zāles trīs jaunu A-T pacientu, tostarp Ipeka, šūnās. Tas, kurš bērna šūnas reaģēs vislabāk, tiks izvēlēts.

Ipeka, iespējams, neizdzīvos pēc 20 gadu vecuma bez ārstēšanas. Metjū Monteits

Kamēr viņš gaidīja testa rezultātus, Kuzu savāca aptuveni 200 000 USD no draugiem un kolēģiem Google. Kādu dienu viņa pastkastītē ienāca e-pasts no cita Google darbinieka, kurš vāca līdzekļus, lai palīdzētu slimam bērnam. To lasot, Kuzu juta atzinības grūdienu: viņa kolēģe Dženifera Seta arī strādāja ar Ju.

Seta meita Lidija piedzima 2018. gada decembrī. Mazulim ar skaistiem apaļīgiem vaigiem ir mutācija, kas izraisa krampjus un var izraisīt smagu invaliditāti. Seta vīrs Rohans, labi savienots Silīcija ielejas uzņēmējs, atsaucas uz problēmu kā uz niecīgu nejaušu mutāciju viņas pirmkodā. Seti ir savākuši vairāk nekā 2 miljonus dolāru, lielāko daļu no darba biedriem.

Pielāgota narkotika

Līdz tam laikam Ju bija gatavs sniegt Kuzu labās ziņas: Ipeka šūnas bija reaģējušas vislabāk. Tāpēc pagājušā gada septembrī ģimene savāca mantas un pārcēlās no Kalifornijas uz Kembridžu, Masačūsetsā, lai Ipeka varētu sākt saņemt atipeksen. Pirmo devu mazulis saņēma šī gada janvārī vispārējā anestēzijā, veicot mugurkaula jostas punkciju.

Pēc gada Kuzus cer uzzināt, vai zāles palīdz vai nē. Ārsti izsekos viņas smadzeņu tilpumu un izmērīs biomarķierus Ipekas cerebrospinālajā šķidrumā, lai noskaidrotu, kā viņas slimība progresē. Džona Hopkinsa komanda palīdzēs salīdzināt viņas kustības ar citu bērnu kustībām gan ar A-T, gan bez tās, lai novērotu, vai gaidāmie slimības simptomi nav aizkavējušies.

Viens nopietns izaicinājums, ar ko saskaras indivīdiem paredzētie gēnu medikamenti, ir tas, ka, ja nav dziedināšanas brīnuma, galu galā var būt neiespējami būt pārliecinātiem, ka tie patiešām darbojas. Tas ir tāpēc, ka slimības, piemēram, A-T, progresēšanas ātrums dažādiem cilvēkiem var būt ļoti atšķirīgs. Lai pierādītu, ka zāles ir efektīvas, vai atklātu, ka tās ir muļķīgas, gandrīz vienmēr ir jāapkopo dati no daudziem pacientiem, nevis tikai no viena. Vecākiem, kuri ir gatavi maksāt jebko, izmēģināt jebko, ir svarīgi novērtēt, ka eksperimentālā ārstēšana bieži vien nedarbojas, saka Holija Fernandesa Linča, juriste un ētiķe no Pensilvānijas universitātes. Pastāv riski. Izmēģināšana var izslēgt citas iespējas un pat paātrināt nāvi.

Kuzu saka, ka viņa ģimene izvērtēja riskus un ieguvumus. Tā kā šī ir pirmā reize šāda veida narkotikām, mēs bijām nedaudz nobijušies, viņš saka. Bet viņš secināja, ka nekas cits nav jādara. Tas ir vienīgais, kas varētu dot cerību mums un citām ģimenēm.

Vēl viens šķērslis īpaši personiskām zālēm ir tas, ka apdrošināšana par tām nemaksās. Un līdz šim arī farmācijas uzņēmumi nav ieinteresēti. Viņi dod priekšroku zālēm, kuras var pārdot tūkstošiem reižu, taču, cik kāds zina, Ipeka ir vienīgā dzīvā persona, kurai ir precīza mutācija. Tādējādi ģimenes saskaras ar ārkārtējām finansiālām prasībām, kuras var apmierināt tikai turīgi, laimīgi vai labi saistīti cilvēki. Margus lēš, ka Ipeka ārstēšanas izstrāde jau izmaksājusi 1,9 miljonus USD.

Daži zinātnieki uzskata, ka aģentūrām, piemēram, ASV Nacionālajiem veselības institūtiem, vajadzētu palīdzēt finansēt pētījumu, un viņi aprīlī izskatīs savu lietu sanāksmē Betesdā, Merilendā. Palīdzību varētu sniegt arī Pārtikas un zāļu pārvalde, kas izstrādā vadlīnijas, kas var paātrināt tādu ārstu kā Ju darbu. Aģentūra saņems jaunāko informāciju par Milu un citiem pacientiem, ja kādam no viņiem būs smagas blakusparādības.

FDA arī apsver iespēju dot ārstiem lielāku rīcības brīvību, lai modificētu ģenētiskās zāles, lai tās izmēģinātu jauniem pacientiem, katru reizi nenodrošinot jaunas atļaujas. Pīters Markss, FDA Bioloģijas novērtēšanas un pētniecības centra direktors, salīdzina tradicionālo zāļu ražošanu ar rūpnīcām, kas masveidā ražo identiskus T-kreklus. Taču viņš norāda, ka tagad ir iespējams pasūtīt individuālu pamata T-kreklu, kas izšūts ar uzņēmuma logotipu. Tātad arī zāļu ražošana varētu kļūt pielāgotāka, uzskata Marks.

Pielāgotas zāles, kas nes tieši to vēstījumu, kas nepieciešams slima bērna ķermenim? Ja mēs tur nonāksim, kredītu saņems tādi uzņēmumi kā Ionis, kas izstrādāja jaunus gēnu medicīnas veidus. Bet tam vajadzētu būt arī Kuzusam, kā arī Bredam Margusam, Rohanam Setam, Džūlijai Vitarello un visiem citiem vecākiem, kuri cenšas glābt savus bērnus. To darot, viņi pārvērš hiperpersonalizētu medicīnu par realitāti.

Ērika Čeka Heidena ir Kalifornijas Universitātes Santakrusas zinātnes komunikācijas programmas direktore.

paslēpties