211service.com
Jauns (vecais) veids, kā cīnīties ar vēzi
Metjū Vanders Heidens palīdzēja atdzīvināt aizmirsto, bet kritisko pētījumu par vēža metabolismu. 2018. gada 21. februāris
buks squibb
Kādu dienu pagājušā gada oktobrī MIT bioloģijas profesors Metjū Vanders Haidens ieradās vienā no saviem preču zīmolajiem rūtainajiem krekliem, lai mācītu bakalaura kursu par vēža bioloģiju. Kā parasti, viņš savu lekciju papildināja ar jautājumiem, aizpildot sešas bīdāmās tāfeles ar bultiņām, kas iezīmē šūnu ceļus; viņam bija jāizdzēš tāfeles stundas vidū, lai atbrīvotu vietu vairāk pierakstiem. Bet tas, kas varēja šķist parasta lekcija, vienā ziņā bija tālu no parastās: lai gan Vanders Haidens skaidroja dažus no vissvarīgākajiem audzēju augšanas aspektiem, lielākā daļa no tā, ko viņš mācīja saviem studentiem, nebūtu bijis gandrīz katrā ievadkursā. par vēža bioloģiju pirms desmit gadiem. Zinātne, ko Vanders Heidens tajā pēcpusdienā apsprieda, bija kādreiz pazaudēta, bet nesen no jauna atklāta nodaļa vēža izpētes vēsturē.
Viņš klasē nepieminēja to, ka viņam bija tikpat liela loma kā jebkuram citam, lai to atgrieztu.
Šajā zaudētajā nodaļā galvenā uzmanība pievērsta vielmaiņai un tam, kā vēzis izmanto barības vielas enerģijas iegūšanai un kā jaunu vēža šūnu celtniecības bloki. Tas sākās ar atklājumu 20. gadsimta 20. gadu sākumā, ka lielākā daļa vēža gadījumu piepilda sevi ar glikozi un pēc tam izmanto to neparastā veidā. Lai gan normālas šūnas parasti sadala glikozi, sadedzinot to ar skābekli, vēža šūnas lielu daļu enerģijas iegūst fermentācijas ceļā — būtībā tas pats process, ko mikroorganismi izmanto jogurta, alus un citu pārtikas produktu pagatavošanai. Patiešām, 20. gadsimta sākuma pētnieki pamanīja, ka vēža šūnas, šķiet, uzvedās vairāk kā raugs, nevis dzīvnieka šūnas. Taču, lai gan tas uz īsu brīdi kļūs par galveno vēža izpētes skolu, 60. gados vielmaiņa apstājās, jo pētnieki pievērsa uzmanību tam, kā vēzi izraisošie gēni signalizē šūnām dalīties.
Vēža vielmaiņas pētījumi šķita beigti, līdz Vanders Heidens palīdzēja sākt to atdzimšanu apmēram pirms divām desmitgadēm. Mūsdienās tā ir viena no karstākajām jomām šajā jomā, kur notiek konferences, žurnāli un daudzsološas jaunas terapijas. Un tas ir būtiski mainījis veidu, kā daudzi pētnieki izprot vēzi un tā izcelsmi.
Pieticīgs revolucionārs
Metabolisma kā pētniecības jomas sabrukums 20. gadsimta beigās lielā mērā atspoguļoja zinātnes moderno raksturu. Nelīdzēja tas, ka Oto Vorburgs, vācu zinātnieks, kurš atklāja neparasto vēža šūnu metabolismu, bija tik augstprātīgs, ka lielai daļai zinātnieku aprindu viņš nepatika. Tāpēc droši vien ir labi, ka Vanders Heidens, piezemēts tips, kurš, kā zināms, mazina savu lomu pētnieciskajos darbos, lai saviem studentiem un pēcdoktorantiem sniegtu rēķinus par pirmo autoru, ir bijis ļoti svarīgs vielmaiņas atjaunošanā.
45 gadus vecais Vanders Heidens uzauga Portvašingtonā, Viskonsīnā, mazā pilsētiņā pie Mičiganas ezera, kas savulaik bija pazīstama ar savām zāles pļāvēju rūpnīcām, un viņš atbilst visiem savas izcelsmes stereotipiem. Viņš nēsā līdzi savas Vidusrietumu jūtas visur, kur viņš dodas, saka viņa sieva Brūka Bevisa, biologe un Vandera Heidena laboratorijas operāciju vadītāja MIT Kohas Integratīvās vēža izpētes institūtā. Beidzot tikai pirms dažiem gadiem liku viņam atteikties no sava vecā 1995. gada Honda Civic.
Kad Vanders Heidens 1990. gadā iestājās Čikāgas Universitātē, viņa prātā jau bija medicīna. Viņa jaunākais brālis bērnībā cieta no retām asins slimībām, un Vanders Heidens lielu daļu savas bērnības pavadīja, pavadot bērnu slimnīcās. Bet viņš gandrīz nedomāja kļūt par akadēmisko zinātnieku, līdz viņš Čikāgas Universitātes bioloģijas laboratorijā sāka strādāt, lai iztīrītu aprīkojumu. Darbs nebija krāšņs, taču tam bija pievienota priekšrocība: laboratorijas absolventi ļāva Vanderam Heidenam izstrādāt viņiem risinājumus un parādīt, kā viņi veica savus eksperimentus.
Pēc absolvēšanas viņš iestājās Čikāgas MD-PhD programmā un nokļuva Kreiga B. Tompsona laboratorijā. Mūsdienās Tompsons ir Memorial Sloan Kettering Cancer Center prezidents un izpilddirektors, bet tajā laikā viņš studēja imunoloģiju, lai noskaidrotu, kā organisms likvidēja milzīgu skaitu imūnšūnu, kad tās vairs nebija vajadzīgas.
Kad Vanders Heidens 1996. gadā ieradās Tompsona laboratorijā, daļa skaidrojuma jau bija saprotama. Šīs šūnas vienkārši izdarītu pašnāvību, procesu, kas pazīstams kā apoptoze. Bija arī zināms, ka proteīnu saime ar nosaukumu Bcl-2 var atturēt šūnu no pašnāvības, un šķiet, ka tās to dara, ietekmējot mitohondrijus, sīkas organellās, kas pazīstamas kā šūnas spēkstacijas, pateicoties to lomai enerģijas ražošanā.
Vanders Heidens tikko bija pievienojies progresīvai imunoloģijas laboratorijai, kas interesējas par proteīnu signalizāciju. Tomēr viņam tika lūgts izpētīt, kā Bcl-2 proteīni ietekmē mitohondrijus, kas ir veco, novecojušo metabolisma pētījumu relikts. Kad kļuva skaidrs, ka neviens laboratorijā neko daudz nezināja par vielmaiņu, Vanders Heidens atkārtoti izlasīja savas bakalaura bioķīmijas mācību grāmatas attiecīgās sadaļas. Viņš arī sadarbojās ar Navdeep Chandel, metabolisma pētnieku Ziemeļrietumu universitātē, kurš toreiz bija Čikāgas universitātes šūnu fizioloģijas laboratorijas maģistrants.
Kad cita laboratorija parādīja, ka proteīni, kas izdalās no mitohondrijiem, var izraisīt apoptozi, Vander Haiden un Chandel saņēma svarīgu pavedienu: lēmumu izdarīt pašnāvību tagad var izsekot tieši mitohondrijiem. Un tomēr dziļākais jautājums par to, kas notiek viņu iekšienē, palika noslēpumains, līdz abi pētnieki nonāca pie atbildes, pateicoties virknei elegantu eksperimentu, ko izstrādāja Vanders Heidens (kuru Chandels sauc par pasaules līmeņa eksperimentālistu), lai izpētītu, kā molekulas pārvietojas cauri mitohondriju membrāna. Viņi atklāja, ka mitohondriju proteīnu izdalīšanās liecina par neveiksmīgu spēkstaciju, brīdinājumu šūnai, ka notiek pārrāvums, tāpēc ir pienācis laiks pārtraukt darbību. Taču pārrāvumi nebija neizbēgami; Bcl-2 proteīni, tāpat kā neatliekamās palīdzības darbinieki, kas izsaukti uz nenovēršamas katastrofas vietu, varētu atdzīvināt mitohondriju vielmaiņas funkciju un neļaut lietām nonākt līdz šim punktam. Savukārt pašnāvības signāls nekad netiktu atklāts.
Daniels Šmits, pēcdoktors Vandera Heidena laboratorijā, sagatavo šūnas, lai izpētītu, kā vielmaiņa ietekmē vēža šūnu proliferāciju. BUCK SQUIBB
Vanderam Heidenam šis bija ūdensšķirtnes brīdis. Cita starpā tas nozīmēja, ka vielmaiņas fermenti ne tikai piegādā enerģiju no pārtikas. Metabolisms regulēja vissvarīgāko lēmumu, kas šūnai jāpieņem - dzīvot vai mirt. Tas nozīmēja, ka tas bija jāiekļauj signalizācijas kaskādēs, kuras pētīja molekulārie biologi. Viņš atceras, ka toreiz viņa sajūta bija Ak, dievs. Mēs īsti nesaprotam vielmaiņu.
Vanders Heidens, iespējams, nebija iedomājies, ka viņš iedziļinās pētniecības jomās, kas tika izmestas gadu desmitiem iepriekš, taču vēl pārsteidzošāk bija tas, ka toreiz tika veikts maz pētījumu jomā, kas bija tikpat fundamentāla kā jūs domājat, kā darbojas bioloģija, viņš saka. . Es paskatījos apkārt un neviens to nepētīja.
Atklājums nozīmēja, ka vielmaiņa regulē vissvarīgāko lēmumu, kas šūnai jāpieņem - dzīvot vai mirt.
Tompsons, apzinoties iespēju, savas laboratorijas uzmanību pievērsa vielmaiņai. Tikmēr Vanders Heidens turpināja risināt Thompsona plašāko jautājumu par to, kā organisms novērš nevēlamās imūnās šūnas. Viņš jau zināja, ka augšanas faktori, ziņas, kas tiek sūtītas no vienas šūnas uz otru, neļāva šūnām izdarīt pašnāvību, taču tas, kā signāli sniedza izdzīvošanas ziņojumu, palika neskaidrs. Tas, ko viņš atklāja vairākos pētījumos, kas veikti 90. gadu beigās, lieliski sekoja viņa iepriekšējiem pētījumiem. Augšanas faktori uzturēja šūnas dzīvas, dodot tām atļauju ēst. Bez šīs atļaujas šūna drīz saskārās ar enerģijas krīzi, un mitohondriji izlaida savus nāves signālus.
Izņēmums bija skaidrs: mūsu ķermenis likvidē nevēlamās šūnas, nomirstot tās badā.
Metabolisma noslēpuma atrisināšana
Kad Vandera Heidena MD-PhD programma tuvojās beigām, viņš vēl nebija sācis pievērsties vēzim, taču tā iespējamā saikne ar viņa pētījumu par šūnu pašnāvībām bija intriģējoša. Vēža šūnas bija medaļas otra puse — šūnas, kas bija izturīgas pret pašnāvībām un kurām vairs nerūpēja citu šūnu norādījumi. Tāpēc 2004. gadā pēc onkoloģijas rezidentūras pabeigšanas Brigamas un sieviešu slimnīcā Bostonā viņš vēlējās izpētīt vēža metabolismu savam pēcdoktorantūras pētījumam.
Atrast pareizo laboratoriju nebija viegli. Tajā laikā vadošajiem pētniekiem pateikt, ka vēlas izpētīt, kā vēža šūnas patērē glikozi, bija tas pats, kas vērsties pie augsto tehnoloģiju ražotāja un paziņot, ka vēlaties izpētīt kravas automašīnas, kas uz rūpnīcu veda degvielu. Tas izklausījās, Vander Heiden saka, kā patiešām smieklīga lieta.
Vanders Heidens galu galā atrada māju Hārvardas laboratorijā pie Lūisa Kantlija, kurš tagad vada Meijera vēža centru Veila Kornelā. Viņa pētījumi Kantlija laboratorijā palīdzētu atrisināt vienu no galvenajām vēža metabolisma mīklām: kāpēc vēža šūnas ir tik alkas pēc glikozes. Pētnieki reiz bija pieņēmuši, ka vēža šūnas pāriet uz fermentāciju, jo tās bija zaudējušas spēju pareizi izmantot skābekli un tām bija vajadzīgs kāds cits enerģijas ražošanas veids. Bet Vandera Heidena pētījumi par enzīma piruvāta kināzes mutācijas formu parādīja kaut ko citu. Tā vietā, lai izmantotu enerģiju, liela daļa glikozes tika novirzīta uz ceļiem, ko izmantoja jaunu molekulu veidošanai. Pētījumi liecina, ka augošam vēzim visvairāk ir vajadzīgs no pārtikas, ir vairāk rezerves daļu — izejvielu jaunas DNS, membrānu un olbaltumvielu iegūšanai.
Pārdomāt ķīmijterapiju
Vandera Heidena pētījumi ar Kantliju arī novedīs pie viņa iesaistīšanās ar Agios Pharmaceuticals, uzņēmumu, kas ir viens no daudzsološākajiem jaunajiem medikamentiem, kas rodas metabolisma atdzimšanas rezultātā. (Kantlijs saka, ka viņam bija liela loma uzņēmuma zinātnes veidošanā tās sākuma dienās.) Zāles AG-221 ārstē akūtu mieloleikozi, asins un kaulu smadzeņu vēzi. Tas darbojas, bloķējot mitohondriju enzīma IDH-2 mutācijas produktu. To augustā apstiprināja ASV Pārtikas un zāļu pārvalde, un tas tika pasludināts par pirmo reālo slimības progresu 30 gadu laikā.
AG-221 apstiprināšana nav vienīgā lieta, kas rada satraukumu vēža pasaulē. Atšķirībā no gandrīz visām citām pretvēža zālēm, AG-221 nenogalina vēža šūnas, bet gan ļauj tām no izjauktā stāvokļa attīstīties par nevēža, nobriedušām, funkcionējošām šūnām. Tas, ka vienam vielmaiņas enzīmam varētu būt tik liela ietekme uz gēnu ekspresiju šūnā, tagad ir viena no daudzajām pazīmēm, ka metabolisma izmaiņas nav tikai atbilde uz augoša vēža vajadzībām. Bieži vien tie var izraisīt pašu vēzi. Tas atspoguļo lielu domāšanas maiņu: ir pierādīts, ka daudziem vēzi izraisošiem gēniem, kas jau sen ir zināmi ar savu spēju signalizēt šūnām, lai tās turpinātu dalīties, ir papildu loma, kas signalizē šūnām, lai tās turpinātu ēst. Daži pētnieki tagad uzskata, ka pārēšanās parasti ir pirmajā vietā, izraisot sekojošās pārvērtības.
Kopš ierašanās MIT un laboratorijas atvēršanas Koha institūtā 2009. gadā Vanders Heidens ir ārstējis vēža slimniekus un turpinājis meklēt labākas terapijas. Pēdējos gados viņš ir koncentrējies uz ķīmijterapijas izpratnes uzlabošanu. Lai gan parasti tiek uzskatītas par vispārējām indēm, lielākā daļa ķīmijterapijas zāļu darbojas, jo tās traucē vielmaiņas funkcijas. Tas ir zināms jau sen, taču nav tik skaidrs, kāpēc konkrētas zāles dažiem vēža veidiem darbojas, bet citiem ne, pat ja diviem vēža veidiem ir vienādas mutācijas.
Vanders Haidens pirmo reizi izdomāja atbildi, skaidrojot saviem vēža bioloģijas studentiem, kā mērķtiecīgas zāles darbojas. Būdams vēža ārsts, viņš zināja, ka ķīmijterapijas bieži izvēlas, pamatojoties uz to, kurā ķermeņa vietā audzējs vispirms radās, taču kāda bija šī vieta, kas mainīja atšķirību?
Vandera Heidena pētījumi ar pelēm tagad liecina, ka atbilde var būt tajā, kādi pārtikas produkti ir pieejami vēzim, kad tas veidojas. Piemēram, melanomai un resnās zarnas vēzim bieži ir vienas un tās pašas mutācijas, un tomēr, kā viņš skaidro, tā kā abi vēža veidi aug ļoti dažādās ķermeņa vietās, tiem, iespējams, ir pieejamas dažādas uzturvielas. Viņš piebilst: Tam nav nekāda sakara ar ģenētiku. Ja viņam izrādīsies taisnība, tas var novest pie fundamentālām izmaiņām onkologu domāšanā par to, kādas zāles dot saviem pacientiem.
Kamēr Vanders Heidens pievērš uzmanību vecajām ķīmijterapijas zālēm, pārdomājot, kāpēc un kā tās darbojas, viņš atkal meklē pagātnē jaunas atziņas par vēzi. Tas varētu būt vairāk nekā nejaušība. Kā stāsta viņa sieva Bevis, novecojis Honda Civic nav vienīgais priekšmets, no kura viņam ir bijis grūti atbrīvoties. Saraksts turpinās un turpinās, viņa saka. Viņš ienīst atkritumus un izmantos priekšmetus ilgi pēc tam, kad kāds cits tos būtu nomainījis pret jaunāku, spīdīgāku modeli.