211service.com
Kā gēnu klusēšana var nodrošināt ārstēšanu
Spēja selektīvi apklusināt gēnus, izmantojot metodi, ko sauc par RNS traucējumiem (RNAi), ir mainījusi bioloģiju. Kad pētnieki laboratorijā iedod šūnai noteikta gēna divpavedienu RNS kopiju, šūna neļaus ekspresēties savai šī gēna kopijai. Pētnieki tagad var izpētīt jebkura gēna darbību, apklusinot to ar RNAi, un pēc tam uzraugot, kā tiek ietekmētas šūnas darbības. Pašlaik klīniskajos pētījumos tiek veikta terapija, kuras pamatā ir tehnika, lai cīnītos pret tādām slimībām kā makulas deģenerācija (sk. RNAi terapijas izstrāde ).
Pirmie RNS traucējumus atklāja Endrjū Fīrs un Kreigs Mello, strādājot ar C. elegans tārpiem, kā parādīts iepriekš. (Kredīts: Džeimss Kings-Holmss / Zinātnes fotoattēlu bibliotēka)
Pirmo reizi RNAi petūniju augos novēroja 1990. gadā DNS Plant Technology Corporation pētnieki Oklendā, Kalifornijā, taču tolaik viņi nezināja, kā un kāpēc tas notika. 1998. gadā zinātnieki vadīja Endrjū Uguns , tagad patoloģijas un ģenētikas profesors Stenfordas Medicīnas skolā un Kreigs Mello , tagad Masačūsetsas Universitātes Medicīnas skolas molekulārās medicīnas profesors, raksturoja gēnu klusēšanas mehānismu. Viņu rūpīgie eksperimenti ar tārpiem parādīja, ka divpavedienu RNS ir galvenais spēlētājs. Bija daudz neizskaidrojamu parādību, kuras mēs sākām likt kopā kā puzli, kas izskatījās pēc tīri RNS stāsta, saka Fire. Pāris uzvarēja 2006. gada Nobela prēmija fizioloģijā vai medicīnā par viņu 1998. gada darbu pie RNAi.
RNSi rodas dabiski, saka Fire, un ir viens no šūnu instrumentiem gēnu ekspresijas regulēšanai. Šķiet, ka šai parādībai ir nozīme cīņā pret vīrusu infekcijām, un tā var būt iesaistīta arī molekulārajās pārmaiņās, kas izraisa šūnu audzēju veidošanos. Tehnoloģiju apskats runāja ar Endrjū Fire par RNAi potenciālu terapijā un par viņa pašreizējo darbu pie tā, kā gēnu klusēšana ir saistīta ar tādām slimībām kā vēzis.
Tehnoloģiju apskats : Vispārīgi runājot, kā darbojas RNS traucējumi?
Endrjū Uguns: Mehānisms pamatā ietver atpazīšanu un reakciju. Kad šūna redz divpavedienu RNS, tās pirmā reakcija ir to sadalīt bitos, kas ir saprotams, ņemot vērā, ka divpavedienu RNS ir raksturīga struktūra vīrusu replikācijas laikā. Ja šūna to redz, ieteicams to sasmalcināt. Bet šūna iet vienu soli tālāk. Tas ne tikai vēlas sasmalcināt materiālus, bet arī iet un atrast visu, kas tam līdzīgs, ja tas ir palaidis garām kādu RNS, kas ir atradusi ceļu uz vienpavedienu (šūnai nav tik vienkārši laika atpazīšanas kaitīgo vienpavedienu RNS). Tātad šūna ņem RNS gabaliņus, kas ir sasmalcināti, un meklē līdzīgas lietas. Ja tas kaut ko atrod, tas to sasmalcina. Tas ne tikai sasmalcina apdraudošu molekulu, bet pēc tam izmanto šo informāciju, lai meklētu lietas, kas izskatās šādi, lai pārliecinātos, ka tā netiks pakļauta secībai, kas nāk no divpavedienu RNS — divpavedienu RNS. ir indikators šūnai, ka RNS molekula replikējas, jo tieši tad tā izietu cauri divpavedienu formai.
RNAi terapijas izstrāde
slimībaAttīstības stadijaUzņēmumsMakulas deģenerācijaIeiešanas II fāzes klīniskie pētījumi šogadSirna, AsumsElpošanas sincitiālais vīruss (Plaušu infekcija)Ieejas II fāzes klīniskie pētījumiAlnilamVīrusu hepatīts Iesniegt pieteikumu, lai sāktu klīniskos pētījumusSirnaParkinsona slimībaPirmsklīniskie pētījumiAlnylam
BĒRNI : Vai jūs domājat, ka RNS traucējumi radās kā veids, kā cīnīties pret vīrusiem?
OF : Lielākā daļa šajā jomā strādājošo pieņemtu ierosinājumu, ko ierosināja cilvēki, kas sākotnēji strādā rūpnīcās, nevis mēs, ka šī ir pretvīrusu sistēma. Tas ir nedaudz mazāk skaidrs zīdītāju sistēmās, bet es domāju, ka tā būs arī taisnība. Viena no visas [RNAi] sistēmas funkcijām ir pretvīrusu iedarbība, taču, iespējams, ir arī citas funkcijas, un mēs vēlētos uzzināt par šīm tārpu funkcijām.
BĒRNI : Vai esat iesaistīts kādā no jaunizveidotiem uzņēmumiem, kas izstrādā RNS traucējumu terapiju?
OF : Tikai kā karsējmeitene. Man nav tiešas saistības, bet es pazīstu daudz cilvēku no Alynylam, Sirna, Isis un pāris citiem iesaistītajiem uzņēmumiem. Man patika tos skatīties. Cilvēki, kas ir iesaistīti šajos uzņēmumos, ir bijuši ļoti uzmanīgi attiecībā uz to, ko viņi saka, jo nav skaidrs, vai nākamgad tas darbosies, vai darbosies pirmais izmēģinājums vai piecpadsmitais izmēģinājums, cik reizes mums būs jāatgriežas laboratorija jebkuram konkrētam mērķim vai konkrētai slimības lietošanai, lai patiesi noskaidrotu lietas. Es domāju, ka gan tehniskā puse, gan finanšu cilvēki apzinās, ka tam ir jābūt ilgtermiņa projektam, kas varētu nest augļus īstermiņā, bet tas, iespējams, būs kaut kas tāds, kas darbosies ilgtermiņā.
Princips ļoti labs. Ja jūs varētu nogādāt RNS līdz mērķim, jums varētu būt dažas patiešām lieliskas terapijas. Ne tas, ka jūs varētu izārstēt visu, ne tas, ka viss darbotos ideāli, bet ir dažas lietas. Piegāde ir galvenā problēma visā tajā. Ir paveikts labs radošs darbs, taču katru reizi, kad tiek izgudrota jauna piegādes sistēma vai pat tiek veikta modifikācija, ir nepieciešama sava klīniskā pārbaude attiecībā uz efektivitāti, drošību un specifiku. Tas ir kaut kas, kas padara darbu pēc būtības ne tūlītēju. Tas nenozīmē, ka daži no sākuma izmēģinājumiem, kas notiek, nebūs veiksmīgi, bet es domāju, ka mēs visi ceram, ka gaidāmi vēl citi.
BĒRNI : Pie kā tu tagad strādā?
OF : Mēs strādājam pie pamata klusēšanas mehānismiem mūsu iecienītākajā modelī, kas joprojām ir tārps, un kā šie mehānismi tiek regulēti un ko tie dod pašam organismam. [Mēs arī meklējam] gēnu klusēšanas notikumus slimību gadījumā. Šeit [Stenfordā] ir cilvēki, kuriem ir milzīgas zināšanas par dažādām normālu un slimu audu detaļām un kur mēs varētu meklēt konkrētus gadījumus, kad slimība un optimāla ārstēšana korelē ar gēnu klusēšanas mehānisma iesaistīšanos. Mēs konkrētos gadījumos cenšamies noskaidrot, kā [audu īpašības] korelē ar gēnu klusēšanas mehānisma iesaistīšanos. Mēs ceram atrast piemērus, kuros mēs saprotam, kas notiek, un atrast gadījumus, kuros mēs varam vadīt terapiju vai vadīt saprātīgus [ārstēšanas] lēmumus, jo īpaši attiecībā uz audzējiem, pamatojoties uz noteiktu audu molekulāro raksturu.
BĒRNI : Vai varat sniegt man piemēru slimībai, kurā ir iesaistīta gēnu klusēšana?
OF : Vēzis patiešām ir galvenais spēlētājs šajā jomā. Vēža gadījumā tiek apklusināti daudzi gēni; tas ir zināms jau labu laiku. Šķiet, ka tie ir saistīti ar maziem RNS atkarīgiem mehānismiem. Daži gēni, kas tiek apklusināti, ir iesaistīti šūnu cikla kontrolē: ja jūs apklusināt šos gēnus, jūs iegūstat šūnas, kas var kļūt par ļaundabīgām. Tā ir vairāku trāpījumu parādība; vēža gadījumā notiek daudz dažādu izmaiņu šūnu ģenētiskajās spējās. No provizoriskiem rezultātiem citur šķiet, ka dažas izmaiņas, iespējams, ir saistītas ar mazām RNS.
BĒRNI : Vai jūsu darbam par gēnu klusēšanu dzimumšūnās ir kādi pielietojumi cilmes šūnu pētījumos?
OF Šķiet, ka dzimumšūnām [kuras rada spermu un olšūnas] ir jāturpina darboties, pamatojoties uz dažiem iekšējiem mehānismiem, kas ir līdzīgi cilmes šūnu mehānismiem. Šķiet, ka RNAi iekārta ir iesaistīta tajā, taču neviens nezina, kā šis savienojums tiek izveidots. Pastāv dažas interesantas saiknes starp RNS regulēšanas lauku un cilmes šūnu izpēti. Ir liela interese par pieaugušo cilmes šūnām un to, kā RNSi var izmantot, lai tās izprastu vai sāktu atdalīt mehānismus, kas ir atbildīgi par to darbību.