Ķirurgi sagrauj rekordus, pārstādot orgānus no cūkas uz primātu

Ar finansiālu palīdzību no biotehnoloģijas vadītāja, kura meitai varētu būt nepieciešama plaušu transplantācija, ASV pētnieki ir sagrāvuši rekordus ksenotransplantācijā vai orgānu transplantācijā starp sugām.

Pētnieki saka, ka viņi 945 dienas ir uzturējuši dzīvu paviāna cūkas sirdi, kā arī ziņoja par to visilgākā nieru maiņa starp šīm sugām, kas ilgst 136 dienas. Eksperimentos tika izmantoti orgāni no cūkām, kas humanizēti, pievienojot pat piecus cilvēka gēnus, kas ir stratēģija, lai apturētu orgānu atgrūšanu.

ĢM cūkas ražo Bleksburgā, Virdžīnijas štatā, uzņēmums Revivicor, biotehnoloģijas uzņēmuma United Therapeutics nodaļa. Šī uzņēmuma dibinātāja un līdzdirektore Martina Rotblata ir ievērojama futūriste, kura pirms četriem gadiem sāka tērēt miljonus, lai piegādātu pētniekus ar cūku orgāniem, un ātri vien ir kļuvusi par lielāko ksenotransplantācijas pētījumu komerciālo atbalstītāju.

Rotblata stāsta, ka viņas mērķis ir radīt neierobežotu daudzumu transplantējamo orgānu un dažu gadu laikā veikt pirmo veiksmīgo plaušu transplantāciju no cūkas uz cilvēku. Vienai no viņas meitām parasti ir letāls plaušu stāvoklis, ko sauc par plaušu arteriālo hipertensiju. Papildus ĢM cūkām viņas uzņēmums veic pētījumus par audu inženierijas plaušām un orgānu kriokonservāciju. Viņa saka, ka mēs pārvēršam ksenotransplantāciju no tā, kas izskatījās pēc sava veida Apollo līmeņa problēmas, par vienkāršu inženierijas uzdevumu.

Vairāk: Nākamā lielā ĢMO diskusija

Daži pētnieki piekrīt Rotblatam, ka jaunākie rezultāti nozīmē, ka transplantācija no cūkas uz cilvēku ir ticama. Es domāju, ka tas ir iespējams; tas būtu jāņem vērā, saka Leo Bīlers, Šveices transplantācijas ķirurgs Ženēvā. Viņš sacīja, ka šodien pārstādīs pacientam ģenētiski modificētu cūkas orgānu, ja pacienta situācija būtu pietiekami izmisīga.

Un ir izmisuma gadījumi. Faktiski tūkstošiem cilvēku katru gadu mirst, gaidot transplantācijas sarakstus. Ziedoto cilvēka orgānu ir maz, un daudzi, kas kļūst pieejami, nevienam nepalīdz. Tas ir tāpēc, ka sirds vai nieres ilgst tikai dažas stundas, ja tās atrodas ledū, tāpēc orgāni nevar sasniegt citus, izņemot tuvākos pacientus.

Mēs vēlamies panākt, lai orgāni tiktu nomontēti no montāžas līnijas, duci dienā, saka Rotblats. 2011. gadā viņas uzņēmums samaksāja aptuveni 8 miljonus ASV dolāru, lai pārņemtu Revivicor, un viņa ir izklāstījusi plānus par objektu, kas varētu audzēt 1000 cūkas gadā, kopā ar ķirurģisko teātri un helikopteru laukumu, lai orgānus varētu noslaucīt, kur tie ir nepieciešami.

Ksenotransplantācijas problēma ir tāda, ka dzīvnieku orgāni izraisa mežonīgu imūnreakciju. Pat spēcīgas zāles imūnsistēmas uzbrukuma bloķēšanai nevar to pilnībā apturēt. Slavenā 1984. gada gadījumā Kalifornijas jaundzimušais, kas pazīstams kā Baby Fae, saņēma paviāna sirdi. Bet tas ilga tikai trīs nedēļas pirms neveiksmes. Cilvēka ķermenis vēl spēcīgāk reaģē uz cūku audiem, jo ​​cūkas ir ģenētiski attālākas. Visas cūku orgānu pārbaudes cilvēkiem ir beigušās ātri un slikti. Losandželosas sieviete, kura 1992. gadā ieguva cūkas aknas, nomira 34 stundu laikā. Pēdējo reizi, kad ārsts 1996. gadā Indijā pārstādīja cilvēkam cūkas sirdi, viņš tika arestēts par slepkavību.

Pētnieki turpina strādāt ar cūkām, jo ​​tās ir gatavas, un jauno cūku orgāni ir aptuveni pareizā izmēra. Lai pārvarētu atgrūšanas problēmu, pētnieki sāka mēģināt ģenētiski modificēt dzīvniekus. Viens būtisks solis tika veikts 2003. gadā, kad Deivids Ajaress, Revivicor līdzdibinātājs, radīja cūkas, kuru orgānos trūka cukura molekulas, kas parasti izklāj to asinsvadus. Šī molekula bija galvenais vaininieks tā sauktajā hiperakūtā atgrūšanas reakcijā, kas gandrīz acumirklī iznīcināja transplantētos cūku orgānus.

Cukura molekulas noņemšana palīdzēja. Bet ar to nepietika. Pārbaudes ar pērtiķiem parādīja, ka citi orgānu atgrūšanas veidi joprojām bojā cūku audus, lai gan lēnāk. Lai cīnītos pret šīm sekām, Ayares komanda ir izveidojusi cūkas ar arvien vairāk cilvēka gēnu. Piemēram, viens pievienots gēns rada cilvēka trombomodulīna versiju, molekulu, kas novērš recēšanu asinsvados. Lai gan cūkām ir sava trombomodulīna versija, tā ir nepareiza forma un nedarbojas pareizi ar cilvēka asinīm.

Mēs pievienojam cilvēka gēnus cūkai, lai orgāns nomāc imūnreakciju, nevis jādod milzīgs imūnsupresantu devu, saka Ayares. Līdz nākamajam gadam dažām cūkām būs pievienoti pat astoņi cilvēka gēni. Šīs ģenētiskās izmaiņas padara viņu orgānus labāk saderīgus ar cilvēka ķermeni, taču dzīvnieki joprojām izskatās un darbojas kā parastas cūkas.

Cūku gēnu inženierija nav vienkārša. Ir sarežģīti ievietot cilvēka gēnus un grūti panākt, lai tie pareizi funkcionētu. Jūs mēģināt visus savus gēnus ievietot vienā gabalā, lai tie nonāktu vienā vietā genomā, saka Bruno Reičarts, Minhenes universitātes profesors, kurš vada Vācijas konsorciju, kas izstrādā transgēnās cūkas. Tas ir ļoti apgrūtinoši. Labas cūkas izveidošana patiešām ir kā laimēšana loterijā.

Amerikas Savienotajās Valstīs vadošie transplantācijas ķirurgi ik pēc dažiem mēnešiem tiekas ar Revivicor, lai plānotu, kādus gēnus viņi vēlētos pievienot pēc tam. Kopš pagājušā gada daļa gēnu inženierijas tiek veikta sadarbībā ar Kalifornijas uzņēmumu Synthetic Genomics, ko uzsāka DNS sekvencēšanas uzņēmējs J. Kreigs Venters. Rotblats investēja 50 miljonus dolāru Ventera uzņēmumā 2014. gadā, un tas ir sācis ģenētisko papildinājumu projektēšanu un veidošanu un ievietošanu cūku šūnās. Revivicor uzdevums ir ražot sivēnus no šīm inženierijas šūnām, izmantojot klonēšanu.

Daži projektā iesaistītie cilvēki ir apdomīgāki par Rotblatu par to, cik ātri tas var izdoties. Katru reizi, kad novēršat vienu noraidījuma problēmu, aiz muguras parādās vēl viena. Jūs noņemat vienu slāni, un zem tā ir vēl viens slānis, saka Šons Stīvenss, kurš vada zīdītāju sintētiskās bioloģijas programmu Synthetic Genomics. Neviens nav tik naivs, lai domātu: “Ak, mēs zinām visus gēnus — ieliksim tos, un viss ir darīts.” Tas ir iteratīvs process, un neviens, ko es pazīstu, nevar pateikt, vai mēs darīsim divus vai piecus. vai 100 iterācijas.

Tomēr ķirurgi ģenētiski uzlabotajām cūkām atzīst dažus nesenos panākumus. Muhameds Mohiuddins, transplantācijas ķirurgs un Nacionālā sirds, plaušu un asins institūta pētnieks Betesdā, Merilendas štatā, saka, ka vienas Revivikoras cūkas sirds paviānā izturējusi divarpus gadus. Šis pagrieziena punkts, kas sasniegts pagājušajā mēnesī, pārsniedza iepriekšējo 179 dienu rekordu, ko sasniedza Masačūsetsas vispārējā slimnīca. Arī šovasar Pitsburgas universitātes transplantācijas eksperti sacīja, ka viņi vairāk nekā četrus mēnešus ir turējuši dzīvu paviānu ar vienu no Revivicor cūkas nierēm. Tas uzstādīja rekordu ksenotransplantātam, kas nodrošina ilgāko dzīvību starp cūku un primātu.

Sirds transplantācijas nebija dzīvību uzturošas, bet gan heterotopiskas — cūkas sirds bija pievienota paviāna asinsrites sistēmai un varēja pukstēt, taču tai nebija jāveic asins sūknēšanas darbs, jo paviāna sirds palika savā vietā. Mohiuddins stāsta, ka cūkas sirds padevās tikai tad, kad viņš nolēma pārtraukt paviānam lietot jaunos imunitāti bloķējošos medikamentus. Mēs uzskatām, ka tas varēja turpināties mūžīgi, viņš saka. Es teiktu, ka 60 procentus uzlabojumu izraisīja orgāns, bet 40 procentus — labākas zāles.

Reiharts šo cūku siržu izdzīvošanu sauc par lielu izrāvienu. Viņš saka: Tas dod mums visiem cerību, ka sirds ksenotransplantācija darbojas. Šīs sirdis palika normālas — tas ir pārsteidzoši. Tomēr viņš neuzskata, ka kādam vajadzētu prognozēt, kad varētu notikt transplantācija cilvēkiem. Tas ir tāpēc, ka ķirurgiem joprojām ir pilnībā jāaizstāj paviāna sirds ar šo cūku sirdi un jāparāda, ka tā uztur dzīvnieku dzīvu. Viņš saka, ka nebūtu nopietni noteikt laika līniju lietošanai cilvēkiem.

Mohiuddins saka, ka drīz sāks mēģināt pilnībā aizstāt paviānu sirdis. Viņa iepriekš izmantotajos orgānos bija trīs ģenētiskas izmaiņas, bet nākamajos būs septiņas. Ja viņi izdzīvos, mēs varam apsvērt klīniskos pētījumus, viņš saka. Paredzams, ka pirmie recipienti būs īpaši gadījumi, piemēram, kāds, kuram orgāns ir vajadzīgs kā tilts, līdz kļūst pieejams cilvēka donors.

Plaušu transplantācija būs grūtāka, jo plaušas ir caurstrāvotas ar asinsvadiem un lielā mērā pakļautas imūnsistēmai. Līdz šim transplantācijas ilgst tikai dažas dienas, saka Rotblats. Viņa ir finansējusi pētījumus Merilendas Universitātē, kur cūku plaušas laboratorijā tiek perfūzētas ar cilvēka asinīm, lai noteiktu imūnās atbildes reakciju. Viņa vēlas ģenētiski modificētas plaušas personisku iemeslu dēļ personisku bēdu dēļ, saka Reiharts. Es domāju, ka tā ir lieliska lieta, bet plaušas ir ļoti sarežģītas.

Transplantācijas ķirurgi saka, ka viens no lielākajiem šķēršļiem, ar ko viņi saskaras, ir milzīgās izmaksas, kas saistītas ar ksenotransplantācijas eksperimentu veikšanu. Viena transplantācijas operācija maksā 100 000 USD, un tajā ir iesaistīti astoņi cilvēki. Pēc tam ir izmaksas par primātu turēšanu, birokrātija saistībā ar noteikumiem par dzīvniekiem un ierobežotas valsts dotācijas. Šeit viņi saka, ka Rotblatas personīgās intereses un viņas bagātība ir mainījušas. Viņa ir tā, kas ir atjaunojusi laukumu, saka Mohiuddins. Viņai ir nauda un personīga pieķeršanās. Viņa vēlas to paveikt ātri.

paslēpties