Mezgloto proteīnu noslēpums

Olbaltumvielas ir garas aminoskābju ķēdes, kas ir būtiski visu dzīvo būtņu celtniecības bloki. Šīs ķēdes veido sarežģītas trīsdimensiju formas, kurām ir galvenā loma to funkcijās, piemēram, kad molekulas sader kopā kā slēdzene un atslēga.

Tātad viens no lielākajiem izaicinājumiem molekulārajā bioloģijā ir saprast, kā olbaltumvielas veido šīs formas un kā tās to dara tik uzticami un ātri. Šī ir olbaltumvielu locīšanas problēma.

Šajā noslēpumā ir interesants apakšsižets. Daudzus gadus molekulārie biologi apgalvoja, ka, lai gan olbaltumvielas var būt ļoti sapinušās, parastos apstākļos tie nevar veidot mezglus, jo tas iesprostotu struktūru un neļautu tai tālāk salocīties.

Tomēr kopš gadsimta sākuma ir parādījies cits skatījums. Biologi ir atklājuši, ka daži proteīni veido mezglus. Un tas rada pāris interesantus jautājumus: kā šie mezgli veidojas un kāpēc?

Šodien mēs gūstam ieskatu, pateicoties Sofijas Džeksones darbam Kembridžas universitātē un pāris draugiem. Šie puiši pārskata mezglu veidojošo proteīnu jomu un izklāsta galvenos jautājumus, kas joprojām nav atbildēti.

Šim darbam ir ievērojams potenciāls. Proteīniem, kas ir nesalocīti vai nepareizi salocīti, var būt toksiska ietekme, tāpēc labākai izpratnei par mezgliem un to veidošanās iemesliem var būt nozīmīgas medicīniskas sekas.

Mezgli parasti tiek kataloģizēti pēc krustojumu skaita un to variāciju skaita, ko šie krustojumi pieļauj. Vienkāršam trīslapu mezglam ir trīs krustojumi ar tikai vienu variantu, tāpēc tas tiek apzīmēts ar 31. Sarežģītākajam mezglam ar pieciem krustojumiem ir divas versijas, kas apzīmētas ar 51 un 52, savukārt mezgliem ar septiņiem krustojumiem ir septiņas šķirnes, kas apzīmētas ar 71, 72, … 77. Un tā tālāk. Variāciju skaits palielinās eksponenciāli līdz ar krustojuma skaitli.

Biologi ir atklājuši arvien lielāku mezgloto proteīnu klāstu. Patiešām, aptuveni 1 procents no ierakstiem Olbaltumvielu datu banka ir mezgloti, un vismaz 19 proteīni veido vienkāršu 31 trīslapu.

Dažām no šīm olbaltumvielām ir svarīga loma cilvēka bioķīmijā. Piemēram, cilvēka ubikvitīna C-termināla hidrolāzes izoforma 1 (UCH-L1) ir 52 mezgli un veido līdz 5 procentiem no neironos šķīstošo proteīnu.

UCH-L1 ir bijis ievērojama pētījuma uzmanības centrā, jo īpaši tāpēc, ka šīs molekulas nekontatēta versija ir saistīta ar Parkinsona slimību. Vienā pētījumā pētnieki izmantoja optiskās pincetes, lai izveidotu dažādas šīs molekulas versijas, kas bija vai nu bez mezgliem, 31 mezgliem vai 52 mezgliem. Pēc tam viņi izmērīja, kā proteīns pārlocījās.

Kā izrādās, mezgla klātbūtne ievērojami palēnina proteīna locīšanas ātrumu. Tas arī rada sarežģītāku enerģijas ainavu, kas locīšanas procesā ļauj veidot daudz plašāku starpformu klāstu. Turklāt 52 mezglu reģions galu galā ir daudz lielāks, nekā tam vajadzētu būt.

Nav skaidrs, kāda loma varētu būt papildu formām vai kāpēc var būt svarīgs lēnāks locīšanas ātrums. Tas viss nākotnē būs jāizpēta skaitļošanas veidā. Šo problēmu sarežģītība apgrūtina to pat mūsdienu jaudīgākajiem datoriem, tāpēc labākas locīšanas simulācijas būs svarīga turpmākā darba joma.

Viens interesants pavediens ir tas, ka mezgli bieži rodas olbaltumvielās netālu no vietām, kur fermenti saistās ar molekulu. Tas liek domāt, ka mezgla forma veido būtisku slēdzenes un atslēgas formas daļu. Tas var izskaidrot to klātbūtni — mezgli var ļaut proteīnam veidot formas, kuras citādi ir grūti vai neiespējami sasniegt.

Džeksons un kolēģi nobeidz, uzskaitot šajā laukā neatrisinātu jautājumu kopumu. Daži no tiem ir saistīti ar ierobežojumiem, kā biologi var simulēt mezglošanu, piemēram, vai šajās simulācijās tiek izlaists kāds svarīgs mezglošanas procesa posms?

Vēl viens izaicinājums ir saprast, vai no saliktiem mezgliem var veidoties sarežģītākas struktūras, kad viens mezgls veidojas citā. Daži teorētiskie darbi liecina, ka šāda veida struktūrām varētu būt nozīmīgas priekšrocības.

Un visbeidzot, vai ir iespējams nomainīt mezglotu proteīnu par nesamezglotu ar dažiem saprātīgiem struktūras griezumiem? Tas ir kaut kas, ko uzņēmīgs ferments var viegli sasniegt.

Labāka izpratne par mezglu lomu olbaltumvielu locīšanas procesā būtiski ietekmēs bioķīmiju. Un šāda veida zināšanas var izmantot arī terapeitisko zāļu atklāšanā un izstrādē. Tāpēc šiem jautājumiem ir vairāk nekā akadēmiska interese.

Atsauce: arxiv.org/abs/1610.05779 : Kā sarežģīti salocīt: teorijas un eksperimentu izmantošana, lai atklātu mezgloto proteīnu īpašības

paslēpties