Negodīgās imūnšūnas, kas sagrauj smadzenes

Savas smadzeņu izpētes karjeras pirmajos gados Beta Stīvensa ar īgnumu domāja par mikrogliju, ja viņa vispār par tām domāja. Kad viņa ieskatījās mikroskopā un ieraudzīja šīs visuresošās šūnas ar to zirnekļa taustekļiem, viņa izdarīja to, ko vairums neirozinātnieku bija darījuši paaudžu paaudzēs: viņa paskatījās tieši tām garām un koncentrējās uz pārējiem smadzeņu audiem, tāpat kā jūs varētu skatīties cauri smadzeņu plankumiem. netīrumi uz vējstikla.

Ko viņi tur dara? viņa domāja. Viņi ir ceļā.'

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2016. gada maija numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Stīvensa nekad nebūtu uzminējusi, ka tikai dažus gadus vēlāk viņa vadīs a laboratorija Hārvardas un Bostonas Bērnu slimnīcā, kas bija veltīta šo neskaidro mazo puduru izpētei. Vai arī viņa strīdēsies pasaules populārākajos zinātniskajos žurnālos, ka mikroglija varētu būt atslēga, lai izprastu ne tikai normālu smadzeņu attīstību, bet arī to, kas izraisa Alcheimera slimību, Hantingtona slimību, autismu, šizofrēniju un citus neatrisināmus smadzeņu traucējumus.

Mikroglijas ir daļa no lielākas šūnu klases, kas kopā pazīstamas kā glia, kas smadzenēs veic virkni funkciju, vadot to attīstību un kalpojot par imūnsistēmu, aprijot slimas vai bojātas šūnas un aizvedot gružus. Kopā ar savu biežo līdzstrādnieku un mentoru Stenfordas biologu Benu Barresu un pieaugošo citu zinātnieku pulku Stīvensa (45) parāda, ka šīs ilgi aizmirstās šūnas ir vairāk nekā tikai palīgstrādnieki apkārtējiem neironiem. Viņas darbs ir izvirzījis provokatīvu ierosinājumu: smadzeņu darbības traucējumus kaut kādā veidā var izraisīt mūsu pašu ķermeņa aizsargspējas.

Lapas sākums: mikroglia šūna no cilvēka smadzenēm, kas iekrāsota pētniecības nolūkos. Augšpusē: glijas šūnu veids, kas pazīstams kā oligodendrocīts.

Vienā revolucionārā papīrs janvārī Stīvenss un pētnieki no MIT Plašā institūta un Hārvardas parādīja, ka aberrantiem mikroglijiem var būt nozīme šizofrēnijas gadījumā, izraisot vai vismaz veicinot masveida šūnu zudumu, kas var atstāt cilvēkus ar postošiem kognitīviem defektiem. Būtiski, pētnieki norādīja uz ķīmisku ceļu, kas varētu būt vērsts uz slimības palēnināšanu vai apturēšanu. Pagājušajā nedēļā Stīvenss un citi pētnieki publicēts līdzīgs atklājums attiecībā uz Alcheimera slimību.

Tas varētu būt tikai sākums. Stīvensa arī pēta saistību starp šīm mazajām struktūrām un citām neiroloģiskām slimībām — darbs, kas viņai nopelnīja 625 000 USD. Makartūra fonda ģēnija stipendija pagājušā gada septembrī.

Tas viss rada intriģējošus jautājumus. Vai ir iespējams, ka daudzus izplatītus smadzeņu darbības traucējumus, neskatoties uz to plaši izplatītajiem simptomiem, izraisa vai vismaz pasliktina viens un tas pats vaininieks, imūnsistēmas sastāvdaļa? Ja jā, vai daudzus no šiem traucējumiem varētu ārstēt līdzīgā veidā — apturot šīs negodīgās šūnas?

Sarežģīta tehnika

Nav pārsteidzoši, ka zinātnieki gadiem ilgi ir ignorējuši mikrogliju un citas glia šūnas par labu neironiem. Neironi, kas darbojas kopā, ļauj mums domāt, elpot un kustēties. Mēs redzam, dzirdam un jūtam, izmantojot neironus, un mēs veidojam atmiņas un asociācijas, kad savienojumi starp dažādiem neironiem nostiprinās to savienojumos, ko sauc par sinapsēm. Daudzi neirozinātnieki apgalvo, ka neironi veido mūsu pašu apziņu.

Savukārt Glia vienmēr tikusi uzskatīta par mazāk svarīgu un interesantu. Viņiem ir gājēju pienākumi, piemēram, barības vielu un skābekļa piegāde neironiem, kā arī svešu ķīmisko vielu tīrīšana un atkritumu izvešana.

Zinātnieki jau kādu laiku ir zinājuši par glia. 1800. gados patologs Rūdolfs Virčovs atzīmēja mazu apaļu šūnu klātbūtni, kas iesaiņo atstarpes starp neironiem, un nosauca tās par nervenkitt vai neirogliju, ko var tulkot kā nervu tepe vai līme. Viena šo šūnu šķirne, kas pazīstama kā astrocīti, tika definēta 1893. gadā. Un tad 20. gadsimta 20. gados spāņu zinātnieks Pio del Rio Hortega izstrādāja jaunus veidus, kā krāsot šūnas, kas ņemtas no smadzenēm. Tas viņam lika identificēt un nosaukt vēl divus glia šūnu veidus, tostarp mikrogliju, kas ir daudz mazākas par citām un kurām raksturīga zirnekļa forma un vairāki zari. Viņš ierosināja, ka tikai tad, kad smadzenes ir bojātas pieaugušā vecumā, mikroglijas atdzīvojas, steidzoties uz traumu, kur tika uzskatīts, ka tās palīdz attīrīt zonu, ēdot bojātās un atmirušās šūnas. Uz skatuves bieži parādījās arī astrocīti; tika uzskatīts, ka tie radīja rētaudi.

Šī mikroglia un astrocītu ārkārtas konverģence tika saukta par gliozi, un līdz brīdim, kad Bens Barress iestājās medicīnas skolā 1970. gadu beigās, tas bija labi pierādīts kā neirodeģeneratīvu slimību, infekciju un daudzu citu medicīnisku stāvokļu pazīme. Bet neviens, šķiet, nesaprata, kāpēc tas notika. Tas ieinteresēja Barresu, toreizējo neirologu apmācībā, kurš to redzēja katru reizi, kad mikroskopā skatījās uz neirālajiem audiem, kas atradās grūtībās. Tas bija vienkārši patiešām aizraujoši, viņš saka. Lielais noslēpums bija: kāda ir šīs gliozes jēga? Vai tas ir labs? Vai tas ir slikti? Vai tas veicina slimības procesu, vai arī tas mēģina salabot ievainotās smadzenes?

Baress sāka meklēt atbildi. Viņš iemācījās audzēt glia šūnas traukā un pielietot tām jaunu ierakstīšanas tehniku. Viņš varēja izmērīt to elektriskās īpašības, kas nosaka bioķīmisko signālu pārraidi, ko visas smadzeņu šūnas izmanto, lai sazinātos un koordinētu darbību.

No otrās, kad sāku ierakstīt glia šūnas, es domāju: 'Ak, mans Dievs!' Barres atceras. Elektriskā darbība bija dinamiskāka un sarežģītāka, nekā kāds bija domājis. Šīs dīvainās elektriskās īpašības varētu izskaidrot tikai tad, ja glia šūnas būtu pielāgotas apkārtējiem apstākļiem un signāliem, kas atbrīvoti no blakus esošajiem neironiem. Citiem vārdiem sakot, Baresa glia šūnām bija visas iekārtas, kas nepieciešamas, lai iesaistītos sarežģītā dialogā ar neironiem un, iespējams, reaģētu uz dažāda veida apstākļiem smadzenēs.

Kāpēc gan viņiem būtu vajadzīga šī iekārta, ja viņi vienkārši būtu iesaistīti mirušo šūnu attīrīšanā? Ko viņi varētu darīt? Izrādās, ka glia izdalīto ķīmisko vielu trūkuma dēļ neironi izdarīja pašnāvības bioķīmisko versiju. Barres arī parādīja, ka astrocītiem, šķiet, ir izšķiroša loma sinapses veidošanā, mikroskopiskos savienojumus starp neironiem, kas kodē atmiņu. Izolēti neironi spēja veidot smailos piedēkļus, kas nepieciešami, lai sasniegtu sinapses. Bet bez astrocītiem viņi nespēja savienoties viens ar otru.

Diez vai kāds viņam ticēja. Kad viņš deviņdesmitajos gados bija jauns mācībspēks Stenfordā, viens no viņa stipendiju pieteikumiem Nacionālajiem veselības institūtiem tika noraidīts septiņas reizes. Recenzenti turpināja teikt: 'Nē, glia to nevarētu darīt,' atceras Barres. Un pat pēc tam, kad mēs publicējām divus rakstus Zinātne Parādot, ka [astrocītiem] bija dziļa, gandrīz vai “viss vai nekas” ietekme, kontrolējot sinapses veidošanos vai sinapses aktivitāti, es joprojām nevarēju saņemt finansējumu! Es domāju, ka joprojām ir grūti likt cilvēkiem domāt par glia kā par kaut ko aktīvu nervu sistēmā.

Atzīmēts likvidēšanai

Beta Stīvensa nonāca pētīt glia nejauši. Pēc Ziemeļaustrumu universitātes absolvēšanas 1993. gadā viņa sekoja savam topošajam vīram uz Vašingtonu, DC, kur viņš bija ieguvis darbu ASV Senātā. Stīvenss bija ieguvis izglītību koledžā un cerēja strādāt laboratorijā Nacionālajā veselības institūtā. Bet bez iepriekšējas izpētes pieredzes viņa tika pamatoti noraidīta. Tāpēc viņa ieņēma darbu pie Chili restorāna tuvējā Rokvilā, Merilendā, un katru nedēļu ieradās NIH ar savu CV.

Pēc dažiem mēnešiem Stīvenss saņēma zvanu no pētnieka Daga Fīldsa, kuram bija nepieciešama palīdzība savā laboratorijā. Fīldss pētīja procesa sarežģītību, kurā neironi tiek izolēti pārklājumā, ko sauc par mielīnu. Šī izolācija ir būtiska elektrisko impulsu pārraidei.

Tā kā Stīvensa turpmākos gadus pavadīja, iegūstot doktora grādu Merilendas Universitātē, viņu ieinteresēja glia šūnu loma neironu izolēšanā. Pa ceļam viņa iepazinās ar citiem ieskatiem par glia šūnām, kas sāka parādīties, īpaši no Bena Barresa laboratorijas. Tieši tāpēc drīz pēc doktora grāda iegūšanas 2003. gadā Stīvensa atradās pēcdoktora amatā Baresa laboratorijā Stenfordā, gatavojoties izdarīt svarīgu atklājumu.

Barresa grupa bija sākusi identificēt specifiskos savienojumus, ko izdala astrocīti, kas, šķiet, izraisīja neironu sinapses. Un galu galā viņi pamanīja, ka šie savienojumi arī stimulēja proteīna, ko sauc par C1q, ražošanu.

Tradicionālā gudrība uzskatīja, ka C1q tika aktivizēts tikai slimās šūnās — olbaltumvielas norādīja, ka tās apēs imūnās šūnas — un tikai ārpus smadzenēm. Bet Baress to bija atradis smadzenēs. Un tas bija veselos neironos, kas neapšaubāmi bija to spēcīgākajā stadijā: agrīnā attīstības stadijā. Ko tur darīja C1q proteīns?

Krāsots astrocīts.

Atbilde slēpjas apstāklī, ka šūnu marķēšana likvidēšanai nenotiek tikai slimās smadzenēs; tas ir svarīgi arī attīstībai. Smadzenēm attīstoties, to neironi veido daudz vairāk sinaptisko savienojumu, nekā tiem galu galā būs nepieciešams. Palikt drīkst tikai tie, kas tiek izmantoti. Šī atzarošana nodrošina visefektīvāko neironu transmisijas plūsmu smadzenēs, novēršot troksni, kas varētu traucēt signālu.

Taču nebija zināms, kā tieši process noritēja. Vai bija iespējams, ka C1q palīdzēja smadzenēm dot signālu, lai tās apgrieztu neizmantotās sinapses? Stīvensa savu pēcdoktorantūras pētījumu koncentrēja uz to noskaidrošanu. Mēs varētu būt pilnīgi nepareizi, viņa atceras. Bet mēs devāmies uz to.

Tas atmaksājās. 2007. gada dokumentā Barres un Stīvenss parādīja, ka C1q patiešām spēlē lomu nevajadzīgu neironu likvidēšanā jaunattīstības smadzenēs. Un viņi atklāja, ka veselos pieaugušo neironos proteīna praktiski nav.

Tagad zinātnieki saskārās ar jaunu mīklu. Vai C1q parādās smadzeņu slimībās, jo tas pats mehānisms, kas saistīts ar jaunattīstības smadzeņu apgriešanu, vēlāk sabojājas? Patiešām, jau pieauga pierādījumi, ka viens no agrākajiem notikumiem neirodeģeneratīvās slimībās, piemēram, Alcheimera, Parkinsona un Hantingtona slimībās, bija ievērojams sinapses zudums.

Mēs varētu beidzot ķerties klāt slimībām, kuras nav kontrolētas paaudzēm.

Kad Stīvenss un Barress pētīja peles, kuras tika audzētas, lai attīstītu glaukomu, neirodeģeneratīvu slimību, kas nogalina optiskās sistēmas neironus, viņi atklāja, ka C1q parādījās ilgi pirms jebkādām citām nosakāmām pazīmēm, kas liecinātu par slimības sākšanos. Tas parādījās pat pirms šūnas sāka mirt.

Tas liecināja, ka imūnās šūnas faktiski var izraisīt slimību vai vismaz to paātrināt. Un tas piedāvāja intriģējošu iespēju: kaut ko varētu izdarīt, lai apturētu procesu. Baress nodibināja uzņēmumu Annexon Biosciences, lai izstrādātu zāles, kas varētu bloķēt C1q. Pagājušajā nedēļā Barresa, Stīvensa un citu pētnieku publicētais raksts liecina, ka savienojums, ko pārbauda Annexon, spēj novērst Alcheimera slimības rašanos pelēm, kas audzētas, lai attīstītu šo slimību. Tagad uzņēmums cer nākamo divu gadu laikā to pārbaudīt cilvēkiem.

Ceļi uz ārstēšanu

Lai labāk izprastu procesu, ko C1q palīdz izraisīt, Stīvenss un Barress vēlējās noskaidrot, kas patiesībā spēlē Pac-Man lomu, ēdot nāvei paredzētās sinapses. Bija labi zināms, ka baltās asins šūnas, kas pazīstamas kā makrofāgi, apēda slimās šūnas un svešus iebrucējus pārējā ķermenī. Bet makrofāgi smadzenēs parasti neatrodas. Lai viņu teorija darbotos, bija jābūt kādam citam mehānismam. Un turpmākie pētījumi ir parādījuši, ka šūnas, kas ēd pat veselās smadzenēs, ir tās noslēpumainās materiālu kopas, kurām Beta Stīvensa gadiem ilgi bija skatījusies tieši garām mikroskopā — mikroglija, kuru Rio Hortega identificēja gandrīz pirms 100 gadiem.

Tagad Stīvensa laboratorija Hārvardā, kuru viņa atklāja 2008. gadā, pusi pūļu velta tam, lai noskaidrotu, ko dara mikroglijas un kas liek tām to darīt. Izrādās, ka šīs šūnas peles embrijā parādās astotajā dienā pirms jebkuras citas smadzeņu šūnas, kas liek domāt, ka tās varētu palīdzēt vadīt pārējo smadzeņu attīstību un var veicināt daudzu neiroloģiskās attīstības slimību rašanos, ja tās noiet greizi.

Tikmēr viņa arī paplašina savu pētījumu par to, kā dažādas vielas nosaka to, kas notiek smadzenēs. C1q faktiski ir tikai pirmais proteīnu sērijā, kas uzkrājas sinapsēs, kas atzīmētas eliminācijai. Stīvenss ir sācis atklāt pierādījumus, ka ir arī plašs aizsargājošu molekulu klāsts. Tas ir līdzsvars starp visām šīm norādēm, kas regulē, vai mikroglijas tiek izsauktas, lai iznīcinātu sinapses. Problēmas jebkurā var, iespējams, izjaukt sistēmu.

Tagad pieaug pierādījumi, ka mikroglia ir saistīta ar vairākām neiroloģiskās attīstības un psihiskām problēmām. Potenciālā saikne ar šizofrēniju, kas tika atklāta janvārī, parādījās pēc tam, kad Broad Institute pētnieki Stīvena Makerola un absolventa Asvina Sekara vadībā sekoja ģenētisku norādes, kas viņus noveda tieši pie Stīvensa darba. 2009. gadā trīs konsorciji no visas pasaules bija publicējuši dokumentus, kuros salīdzināja DNS cilvēkiem ar šizofrēniju un bez šizofrēnijas. Sekars identificēja iespējamo modeli: jo vairāk sinapsēs bija noteikta veida proteīns, jo lielāks ir slimības attīstības risks. Proteīns C4 bija cieši saistīts ar C1q, kuru smadzenēs pirmo reizi identificēja Stīvenss un Barress.

Makerols zināja, ka šizofrēnija uzbrūk vēlīnā pusaudža vecumā un agrīnā pieaugušā vecumā, kad smadzeņu ķēdes prefrontālajā garozā tiek plaši apgrieztas. Citi bija atklājuši, ka prefrontālās garozas zonas ir vienas no tām, kuras slimība ir visvairāk izpostījusi, kas izraisa milzīgu sinapses zudumu. Vai varētu būt, ka pārmērīga atzarošana ar negodīgu mikrogliju ir daļa no šizofrēnijas cēloņiem?

Lai to noskaidrotu, Sekars un Makerols sazinājās ar Stīvensu, un abas laboratorijas sāka rīkot kopīgas iknedēļas sanāksmes. Viņi drīz vien pierādīja, ka C4 ir arī nozīme sinapšu atzarošanā jaunu peļu smadzenēs, kas liecina, ka pārmērīgs proteīna līmenis patiešām var izraisīt pārmērīgu atzarošanu un smadzeņu audu retināšanu, kas, šķiet, rodas kā simptomi, piemēram, psihotiskas epizodes pasliktinās.

Ja smadzeņu bojājumus, kas novēroti Parkinsona un Alcheimera slimības gadījumā, izraisa pārmērīga apgriešana, kas var sākties agrīnā dzīves posmā, kāpēc šo slimību simptomi parādās tikai vēlāk? Baress domā, ka zina. Viņš atzīmē, ka smadzenes parasti var kompensēt ievainojumus, pārveidojot sevi un radot jaunas sinapses. Tas satur arī daudz atlaišanas. Tas izskaidro, kāpēc pacienti ar Parkinsona slimību neuzrāda pamanāmus simptomus, kamēr viņi nav zaudējuši 90 procentus no neironiem, kas ražo dopamīnu.

Tas var arī nozīmēt, ka smalkus simptomus faktiski var atklāt daudz agrāk. Baress norāda uz a mācība par mūķenēm publicēts 2000. gadā. Kad pētnieki analizēja esejas, ko mūķenes bija rakstījušas, pirms gadu desmitiem stājoties klosteros, viņi atklāja, ka sievietēm, kurām turpināja attīstīties Alcheimera slimība, bija mazāk ideju pat 20 gadu vecumā. Es domāju, ka tas nozīmē, ka tās varētu būt mūža slimības, saka Barres. Slimības process varētu ilgt gadu desmitiem, un smadzenes tikai kompensē, pārslēdz vadus, veido jaunas sinapses. Kādā brīdī mikroglijas tiek aktivizētas, lai noņemtu pārāk daudz šūnu, Barres apgalvo, un slimības simptomi sāk izpausties pilnībā.

Šī ieskata pārvēršana ārstēšanā nebūt nav vienkārša, jo daudz kas joprojām ir neskaidrs. Iespējams, ka pārāk agresīvu mikroglia reakciju nosaka kāda ģenētisko variantu kombinācija, kas nav kopīga visiem. Stīvenss arī atzīmē, ka tādas slimības kā šizofrēnija neizraisa viena mutācija; drīzāk plašs mutāciju klāsts ar nelieliem efektiem rada problēmas, ja tās darbojas saskaņoti. Gēni, kas kontrolē C4 un citu imūnsistēmas proteīnu ražošanu, var būt tikai daļa no stāsta. Tas var izskaidrot, kāpēc ne visi, kam ir C4 mutācija, turpinās attīstīt šizofrēniju.

Tomēr, ja Barresam un Stīvensam ir taisnība, ka imūnsistēma ir kopīgs mehānisms, kas izraisa postošus smadzeņu darbības traucējumus, tas pats par sevi ir būtisks sasniegums. Tā kā mēs nezinām mehānismus, kas izraisa šādas slimības, medicīnas pētnieki ir spējuši tikai mazināt simptomus, nevis uzbrukt cēloņiem. Nav pieejamas zāles, kas apturētu vai pat palēninātu neirodeģenerāciju tādās slimībās kā Alcheimera slimība. Dažas zāles paaugstina neirotransmiteru līmeni tādā veidā, kas cilvēkiem ar demenci uz īsu brīdi atvieglo jaunu sinaptisku savienojumu veidošanu, taču tie nesamazina esošo sinapsu iznīcināšanas ātrumu. Tāpat nav ārstēšanas līdzekļu, kas novērstu autisma vai šizofrēnijas cēloņus. Pat šo traucējumu progresa palēnināšana būtu būtisks progress. Mēs varētu beidzot ķerties klāt slimībām, kuras nav kontrolētas paaudzēm.

Mēs esam tālu no ārstēšanas, saka Stīvenss. Bet mums noteikti ir ceļš uz priekšu.

Ādams Pjors ir ārštata rakstnieks, kurš rakstīja Satriecošs veids, kā sakārtot smadzenes 2015. gada novembrī/decembrī.

paslēpties