211service.com
Pacienta nāve nepalēninās izpēti par gatavām imūnšūnām vēža ārstēšanai
Šī pieeja varētu ātrāk ārstēt pacientus, kuriem tas ir ārkārtīgi nepieciešams, par zemāku cenu, taču joprojām ir jautājumi par drošību. 2017. gada 8. septembris
Attēlu sniedza Cellectis
Revolucionāra terapija, kurā tiek izmantotas ģenētiski izmainītas imūnās šūnas, lai ārstētu bieži letālu bērnu asins vēža veidu, augustā tika pieņemts svarīgs pavērsiens, kad to apstiprināja ASV Pārtikas un zāļu pārvalde. Ļoti personalizētā ārstēšanā, ko sauc par CAR-T terapiju, tiek izmantotas paša pacienta imūnās šūnas, un tās ražošanai nepieciešamas apmēram trīs nedēļas — divi faktori, kas nosaka tās cenu 475 000 USD.
Līdzīgas terapijas tiek gatavotas, taču izmaksas un laiks, kas nepieciešams katras devas pagatavošanai, varētu padarīt šīs dzīvības glābšanas procedūras nepieejamas pacientiem, kuriem tās ir ļoti vajadzīgas. Lai risinātu šīs problēmas, akadēmiskās un komerciālās laboratorijas jau strādā pie jaunākas pieejas — tādas, kurā pacienta vietā tiek izmantotas vesela donora imūnās šūnas. Ideja ir tāda, ka šīs ārstēšanas metodes varētu ražot vairumā un būt viegli pieejamas ikreiz, kad pacientam tās ir vajadzīgas. Un viens donora paraugs hipotētiski varētu dot desmitiem vai pat simtiem devu.
Tā ir ļoti pievilcīga koncepcija, saka Brūss Levins, Pensilvānijas Universitātes Perelmanas Medicīnas skolas vēža gēnu terapijas profesors, kurš palīdzēja attīstīt CAR-T šūnas. Skaidrs, ka ir pacienti, kuriem tas ir nepieciešams, no kuriem mēs nevaram radīt atbilstošas šūnas.
Šīm terapijām, kas tiek sauktas par gatavām imūnšūnām, ir savas problēmas. FDA šonedēļ apturēja divus klīniskos pētījumus par gatavu terapiju, ko izstrādājusi franču biotehnoloģiju firma Cellectis pēc 78 gadus veca pacienta nāves. Uzņēmums joprojām izmeklē nāves gadījumu, un izpilddirektors Andrē Čulika saka, ka neveiksme viņu neattur. Taču traģēdija uzsver, ka šīs terapijas vēl nav gatavas lietošanai vislabākajā laikā, neskatoties uz to potenciālajiem ieguvumiem salīdzinājumā ar personalizētajām CAR-T terapijām.
Personalizētās CAR-T terapijas, piemēram, tās, ko tirgo Novartis un ko apstiprinājusi FDA, tiek veiktas, izmantojot pacienta paša T šūnas, imūnšūnu veidu. Pacienta T šūnas tiek noņemtas un ģenētiski pārveidotas, lai saturētu jaunu gēnu, kas kodē proteīnu, kas pazīstams kā himēriskais antigēna receptors jeb CAR. Šis proteīns liek pacienta T šūnām meklēt un nogalināt vēža šūnas, kurām uz virsmas ir īpašs marķieris. Pēc tam modificētās šūnas tiek ievadītas atpakaļ pacientam (sk. 10 Breakthrough Technologies 2016: Immune Engineering).
Terapija balstās uz to, ka pacientam jau ir pietiekami daudz imūno šūnu, ar kurām strādāt, bet tas neattiecas uz visiem vēža pacientiem. Iepriekšēja ārstēšana ar ķīmijterapiju var noplicināt šīs šūnas. Dažu pacientu šūnas var nebūt pietiekami veselīgas procedūrai, un arī zīdaiņiem organismā vēl nav pietiekami daudz imūnšūnu.
Pat tad, ja zinātnieki spēj iegūt pietiekami daudz šūnu no pacientiem, ražošanas process ne vienmēr darbojas. Nedēļu ilgas gaidīšanas laiks nozīmē arī to, ka pacienti ar strauji progresējošu vēzi var nomirt, pirms viņi var saņemt ārstēšanu. Divos no Novartis apstiprinātajām zālēm Kymriah klīniskajos pētījumos kopumā tika iekļauti 123 pacienti, bet 10 pacienti nomira pirms terapijas saņemšanas, liecina dati, ko uzņēmums iepazīstināja jūlijā FDA sanāksmē. Vēl deviņiem pacientiem zinātnieki nevarēja izveidot terapiju.
Isaac Ciechanover, uzņēmuma Atara Biotherapeutics izpilddirektors un prezidents, kas izstrādā gatavu imūnšūnu terapiju vēža ārstēšanai, saka, ka šūnu klātbūtne ir priekšrocība ļoti slimiem pacientiem. Jūs nezināt, kāds pacients izies pa durvīm, viņš saka. Ir svarīgi, lai pacientiem būtu pieejams plašs šūnu skaits dažu dienu laikā pēc nepieciešamības.
Cilvēka T šūna no veselīga donora imūnsistēmas.
Cellectis uzskata, ka tā var ārstēt šos pacientus ar savām gatavām vai universālajām T šūnām. Tās ražošanas process ir līdzīgs tradicionālajām CAR-T terapijām, izņemot to, ka uzņēmums izmanto donoru šūnas un pievieno papildu soli, kad šūnas tiek modificētas ārpus ķermeņa. Uzņēmums izmanto gēnu rediģēšanas metodi, ko sauc par TALEN, lai dzēstu receptorus, ko T šūnas parasti izmanto, lai noteiktu iebrūkošās molekulas.
Choulika saka, ka tas ir nepieciešams, jo jūs nevarat vienkārši injicēt kāda cilvēka šūnas citai personai. Ziedotās imūnās šūnas var atpazīt ķermeņa šūnas kā svešas un tām uzbrukt. Viņš saka, ka parasti T šūnai ir jāveic apsekojums ķermeņa iekšienē, lai noteiktu jebkādu ielaušanos no ārpuses. Noņemot šo T šūnu receptoru, donoru šūnas, cerams, nesāks uzbrukumu saņēmēja šūnām, kas ir radījis lielas bažas, izmantojot gatavās terapijas.
Tas nenotika pacientam, kurš nomira Cellectis pētījumā, taču viņam radās citas smagas blakusparādības, kas iepriekš tika novērotas CAR-T pētījumos. Vienīgajai citai pacientei, kas līdz šim ārstēta ar terapiju, 58 gadus vecai sievietei, bija līdzīgas, bet mazāk smagas blakusparādības.
Tā ir traģēdija, ka šis pacients nomira, bet patiesībā tas liecina, ka terapija var darboties, saka Levins. Ja tā nebūtu, šādas reakcijas nebūtu.
FDA ir aizturējusi izmēģinājumus, un Choulika saka, ka viņš vēl nav pārliecināts, kad tos varēs atsākt, taču viņš saka, ka uzņēmums izmeklē pacienta nāves cēloni. Viens no iespējamiem skaidrojumiem ir tāds, ka veselu pacientu T šūnas var būt spēcīgākas nekā slimu pacientu T šūnas, viņš saka.
Drošības uzraudzības padome ir ieteikusi samazināt devu, kas jau bija mazāka nekā personalizētajos CAR-T pētījumos norādītā deva. Pētniekiem, kas izstrādā šīs terapijas, precīzas gatavu šūnu devas noteikšana pacientiem būs galvenais šķērslis.
Tikmēr citas grupas strādā pie dažādām gatavām pieejām. Novartis ir izrādījis interesi par gatavām terapijām, un Kite Pharma, ko Gilead nesen iegādājās par 11,9 miljardiem USD, īsteno šo ideju.
Sandjego bāzētā Fate Therapeutics sadarbojas ar Mišelu Sadelainu Memorial Sloan Kettering Cancer Center, lai izstrādātu gatavās CAR-T šūnas, kas iegūtas no inducētām pluripotentām cilmes šūnām — šūnām, kas iegūtas no asinīm vai ādas, kas tiek pārprogrammētas embrionālā stāvoklī. . Šīm cilmes šūnu šūnām ir spēja pārvērsties par jebkura veida specializētām ķermeņa šūnām, ieskaitot imūnās šūnas. Fate Therapeutics izpilddirektors Skots Volčko saka, ka ideja ir audzēt veselas T šūnas no vienas cilmes šūnu līnijas, kuras pēc tam varētu klonēt un paplašināt, kad vien nepieciešams.
Tomēr no cilmes šūnām iegūtās imūnās šūnas var būt vairākus gadus pēc klīniskajiem pētījumiem. Inducētās pluripotentās cilmes šūnas var izraisīt audzējus, un cilvēkiem ir veikta tikai ierobežota šo terapiju pārbaude. FDA vēl nav apstiprinājusi uz cilmes šūnām balstītu terapiju.
Vēl viena pieeja, kas drīzumā nonāk klīniskajos pētījumos, izmanto cita veida imūnās šūnas, kas pazīstamas kā dabiskās killer šūnas. Katy Rezvani, MD Andersona vēža centra cilmes šūnu transplantācijas un šūnu terapijas profesore, ekstrahē šīs šūnas no donora nabassaites asinīm un konstruē tās, lai tās darbotos kā CAR-T šūnas, lai cīnītos pret vēzi. Viņa saka, ka šī metode varētu būt daudz lētāka nekā personalizēta CAR-T terapija.
Es paredzu, ka no vienas vienības varēsim izgatavot vairākus produktus un tos varētu iesaldēt, lai būtu gatavi doties pie pacientiem, stāsta Rezvani.
Bet, kamēr šīs jaunās terapijas nav pārbaudītas lielākam skaitam pacientu, zinātnieki vēl nezina, vai tās darbosies tikpat labi kā personalizētas CAR-T terapijas.