211service.com
Peles saņem cilvēka aknas
Solkas Bioloģisko pētījumu institūta zinātnieki ir izveidojuši peli, kuras pārsvarā ir cilvēka aknas, injicējot cilvēka aknu šūnas jeb hepatocītus ģenētiski modificētām pelēm. Pētnieki saka, ka peles/cilvēka kimēra varētu kalpot kā jauns modelis vīrusu hepatīta medikamentu atklāšanai — slimībai, kuru ir bijis ļoti grūti replicēt un pētīt laboratorijā. Komanda pakļāva izmainītās peles B un C hepatīta vīrusiem un pēc grauzēju ārstēšanas ar parastajām zālēm atklāja, ka peles reaģēja līdzīgi kā cilvēki.
Hepatīta modelis: Cilvēka aknu šūnas (zaļā krāsā), kas tiek injicētas pelēm, pārņem, veidojot galvenokārt cilvēka aknas. Ja inficējas ar B hepatītu, zinātnieki var izpētīt tā ietekmi in vivo un pārbaudīt jaunas zāles humanizētajās aknās.
Amerikas Savienotajās Valstīs 1,2 miljoni amerikāņu ir inficēti ar hronisku B hepatītu un 3,2 miljoni ar hronisku C hepatītu. Efektīvu vīrusu hepatīta ārstēšanas metožu un zāļu kombināciju meklēšana ir bijis kaitinošs izaicinājums gadiem ilgi.
Laboratorijā hepatīts un ar to inficētās aknu šūnas var būt nomāktas un temperamentīgas. Cilvēka aknu šūnas nekavējoties maina raksturu, kad tās tiek izņemtas no ķermeņa, un tās ir grūti audzēt Petri trauciņā. Turklāt hepatīts inficē tikai cilvēkus un šimpanzes, praktiski neietekmējot citas sugas, kas nozīmē, ka parastie laboratorijas dzīvnieki, piemēram, peles un žurkas, ir bezjēdzīgi kā dzīvi modeļi. Jūs varētu veikt šimpanžu pētījumus, taču tas nav īpaši ērti, un tas, protams, ir ētisks jautājums, saka Karls Dimiters Bisigs, pirmais grupas darba autors, kas publicēts Klīnisko pētījumu žurnāls . Patiešām ir jāizstrādā dzīvnieku modeļi, kuros var izveidot cilvēka himerismu un pētīt vīrusu.
Bissig saka, ka viņa grupas peles/cilvēka himēra uzlabo līdzīgu modeli, kas izstrādāts pirms vairākiem gadiem un kas tika ģenētiski izstrādāts, lai sniegtu cilvēka aknu šūnām augšanas priekšrocības, ja tās injicētas peles aknās. Pētnieki izstrādāja peli ar gēnu, kas iznīcināja tās aknu šūnas. Šī ieprogrammētā nāve deva cilvēka aknu šūnām priekšrocības, un, kad pētnieki injicēja cilvēka hepatocītus, viņi varēja pārņemt un atkārtoti apdzīvot peles aknas. Tomēr zinātnieki atklāja, ka ģenētiski modificētajām pelēm bija tendence agri nomirt, tāpēc pirmajās nedēļās pēc piedzimšanas bija jāinjicē cilvēka aknu šūnas — šī ir riskanta procedūra, kas bieži vien izraisīja letālu asiņošanu.
Tā vietā Bissig un viņa kolēģi, tostarp Indijas Verma no Salk institūta centās izveidot peles kimēru, kurā varētu viegli kontrolēt cilvēka aknu šūnu ievadīšanu. Grupa vispirms izstrādāja peles ar vairākām ģenētiskām mutācijām, kas izslēdza imūno šūnu veidošanos, lai peles neatraidītu cilvēka aknu šūnas kā svešas. Pētnieki veica vēl vienu ģenētisku mutāciju, kas traucēja aminoskābes tirozīna sadalīšanos. Parasti tirozīns ir iesaistīts būtisku olbaltumvielu veidošanā. Lai saglabātu veselīgu līdzsvaru, aknas attīra tirozīnu, neļaujot tam uzkrāties toksiskā līmenī. Bissig izstrādāja mutāciju pelēm, kas neļauj tirozīnam sadalīties, tā vietā izraisot tirozīna uzkrāšanos aknu šūnās, galu galā nogalinot peles šūnas, dodot cilvēka šūnām priekšrocības.
Lai izvairītos no pārāk agras peles aknu šūnu iznīcināšanas (vai pilnīgas peles nogalināšanas), Bissig komanda ievadīja zāles, kas bloķē tirozīna uzkrāšanās toksiskos blakusproduktus no aknu šūnu nogalināšanas. Lietojot pelēm zāles un pamazām tās atņemot, pētnieki atklāja, ka tās var kontrolēt grauzēju aknu šūnu nāves ātrumu.
Pēc tam komanda injicēja pelēm dažādu cilvēku donoru hepatocītus un atklāja, ka šūnas spēj pārņemt 97 procentus peles aknu. Pēc tam humanizētās peles tika inficētas ar B un C hepatītu, un pētnieki atklāja augstu vīrusa līmeni asinīs, salīdzinot ar parastajām pelēm, kuras ir necaurlaidīgas pret slimību un spēj ātri iztīrīt vīrusu.
Bisigs un viņa kolēģi devās soli tālāk un ārstēja inficētās peles ar zālēm, ko parasti lieto, lai ārstētu cilvēkus ar C hepatītu. Viņi atklāja, ka pēc ārstēšanas pelēm vīrusa koncentrācija asinīs ir samazinājusies tūkstoškārtīgi, līdzīgi kā zāles. reakcijas cilvēkiem.
Čārlzs Raiss , kurš vada Rokfellera universitātes virusoloģijas un infekcijas slimību laboratoriju, saka, ka jaunais himēriskais modelis ir spēcīgs uzlabojums salīdzinājumā ar esošajiem vīrusu hepatīta pētījumu modeļiem. Papildu uzlabojumi, skaidro Raiss, varētu ietvert cilvēka šūnu tipus, izņemot hepatocītus, kas parādās arī cilvēka aknās. Lai gan lielākā daļa cilvēka aknu sastāv no hepatocītiem, ir daži citi šūnu veidi, kas var mijiedarboties ar hepatocītiem un ietekmēt to, kā vīruss inficē aknas. Citu aknu šūnu inženierija varētu precīzāk attēlot strādājošas cilvēka aknas un to reakciju uz slimībām.
Raimonds Čungs , Hārvardas Medicīnas skolas medicīnas asociētais profesors, ierosina vēl vienu uzlabojumu precīzu peles/cilvēka aknu izstrādē: izveidot peli ar cilvēka imūnsistēmu. Tas joprojām nav ideāls modelis, saka Chung no Bissig pētījuma. Jūs ne vienmēr varat precīzi novērtēt pretvīrusu zāles, ņemot vērā adaptīvās imūnās atbildes trūkumu šiem dzīvniekiem.
Bissig saka, ka nākotnē viņš un viņa komanda cer savam peles modelim pievienot cilvēka imūnsistēmu, lai viņi varētu redzēt, kā hepatīts darbojas ne tikai cilvēka aknās, bet arī normālas, veselīgas cilvēka imūnsistēmas klātbūtnē. .