Pretvēža zāles nepieļauj ģenētisku kļūdu

Kādā Kārenas Pīlas dzīves posmā viena no viņas plaušu šūnām izdarīja potenciāli letālu kļūdu. Kad šūna dublēja savu DNS, gatavojoties dalīšanai, daļa no viena proteīna gēna tika kļūdaini piesaistīta cita gēna daļai. Ģenētiskā nepareiza darbība piešķīra šūnai spēju augt ārpus kontroles, galu galā radot plaušu vēzi.

Vēža samazināšanās: Eksperimentālas zāles, kuru mērķis ir noteikta ģenētiska mutācija, samazināja viena pacienta audzēju, kā parādīts šajā plaušu CT skenēšanā pirms (augšā) un pēc (apakšā) ārstēšanas. (Šim pacientam iepriekš bija izņemta daļa no apakšējās kreisās plaušas.)

Šodien Pihl ir daļa no klīniskā pētījuma, kas tiek publicēts New England Journal of Medicine , eksperimentālas zāles pret plaušu vēzi, kas īpaši bloķē šīs mutācijas ietekmi. Saskaņā ar atklājumiem zāles, ko sauc par krizotinibu un ko izstrādāja Pfizer, samazināja audzēju skaitu pusei pacientu, kuru vēzis bija līdzīgas ģenētiskas kļūdas. Zāles nomāca audzēja augšanu vēl vienā trešdaļā.

Lai gan vēl ir nepieciešami lielāki pētījumi, lai ASV Pārtikas un zāļu pārvalde varētu apstiprināt šīs zāles, pētnieki cer, ka tas nodrošinās efektīvāku un mazāk toksisku alternatīvu aptuveni 2 līdz 7 procentiem pacientu ar nesīkšūnu plaušu vēzi. nēsāt šo mutāciju. Tradicionālās ķīmijterapijas var ietekmēt gan veselas, gan vēža šūnas, izraisot smagas blakusparādības. Bet mērķtiecīgas zāles, piemēram, šīs, iedarbojas tikai uz vēža šūnām, kas parasti nozīmē, ka pacienti šīs zāles ir daudz vieglāk panesamas.

Pihl pēc sākotnējās diagnozes noteikšanas 2004. gadā veica ķīmijterapiju un staru terapiju, lai tikai viņai atkal atjaunotos vēzis. Meklējot otru atzinumu, Pihl devās uz Masačūsetsas vispārējo slimnīcu Bostonā, kur viņas ārsts pārbaudīja viņas vēža šūnas, lai noteiktu specifiskas ģenētiskas mutācijas, kas varētu padarīt to jutīgu pret eksperimentālām zālēm.

Trīs nedēļas vēlāk Pihl saņēma ziņas, ka viņa ir tiesīga piedalīties Pfizer savienojuma klīniskajā izpētē. Viņa sāka lietot eksperimentālās zāles 2009. gada martā un kopš tā laika lieto. Katra skenēšana parādīja audzēju izmēra samazināšanos, un pēdējā skenēšana parādīja niecīgu atlieku vai neko, viņa saka. Pretstatā ķīmijterapijai un starojumam, zāļu blakusparādības man ir bijušas tik minimālas, viņa saka.

Zinātnieki jau sen ir zinājuši, ka vēža šūnas uzplaukst, pateicoties ģenētisko mutāciju uzkrāšanai, kas ļauj šūnām augt ārpus kontroles. Attīstoties genomikas tehnoloģijās, tostarp lētākai gēnu sekvencēšanai un mikroshēmām, kas paredzētas specifisku ģenētisko secību noteikšanai, ar vēzi saistīto zināmo ģenētisko mutāciju skaits strauji pieaug.

Šie pētījumi atklāja, ka atsevišķiem audzējiem ir unikāls ģenētisko mutāciju profils, kas savukārt ir novedis pie pilnīgi jauna veida vēža klasificēšanai. Papildus vēža šūnu formas un citu mikroskopā redzamo pazīmju apskatei, kā tas parasti tiek darīts mūsdienās, zinātnieki var izmantot molekulāros rīkus, lai meklētu specifiskas ģenētiskas variācijas.

Šos marķierus arvien vairāk izmanto, lai prognozētu pacienta prognozi un izvēlētos zāles, kas būs visefektīvākās, lai novērstu konkrētas molekulārās kļūdas, kas ir viņu vēža pamatā. Pihla specifiskā mutācija rada tā saukto saplūšanas proteīnu, kad divu proteīnu gēni tiek kļūdaini savienoti. Pirmo reizi 2007. gadā atklāja Hiroyuki Mano, Tokijas universitātes zinātnieks, Pihla mutācija piesaistīja pusi proteīna, ko sauc par EML4, uz receptoru, kas pazīstams kā ALK. Rezultāts ir pastāvīgi aktivizēts receptors, kas nepārtraukti sūta proliferācijas signālus, kas tieši noved pie vēža, saka Mano.

Pelēm, kas izstrādātas, lai plaušās ekspresētu saplūsmes proteīnu, ātri attīstās simtiem vēža mezgliņu. Faktiski proteīns rada vēzi daudz ātrāk nekā citas ar šo slimību saistītas ģenētiskas novirzes. Tas ir agrīns un principiāls notikums vēža attīstībā, saka Mano.

Mano pētījumi liecina, ka saplūšana ir atbildīga par aptuveni 4 līdz 5 procentiem nesīkšūnu plaušu vēža (visbiežāk sastopamā plaušu vēža veida) aziātiem. Šķiet, ka citās grupās biežums ir nedaudz zemāks. Tas ir biežāk sastopams jauniem vēža pacientiem, kuri nekad nav smēķējuši un kuru audzējiem nav EGFR mutācijas, kas ir vēl viena mutācija, kas konstatēta dažos plaušu vēža gadījumos.

Pfizer jau bija savienojums, kas paredzēts, lai bloķētu ALK enzīma aktivitāti klīniskajos pētījumos, kad zinātnieki uzzināja par Mano atklājumu par saplūšanas proteīnu. Pētnieki, kas veica zāļu klīniskos pētījumus, tostarp grupa Masu vispārējā slimnīcā, ātri atklāja savus pētījumus pacientiem ar EML4-ALK saplūšanu. Jaunākajā pētījumā, kurā galvenā uzmanība tika pievērsta 82 pacientiem ar mutāciju, ārstēšana samazināja audzēja lielumu vismaz 47 pacientiem un bloķēja audzēja augšanu 27 pacientiem. Sešdesmit trīs pacienti, tostarp Pihls, joprojām lieto zāles, daži pat divus gadus. Atšķirībā no ķīmijterapijas pacienti lieto šīs zāles ilgstoši vai līdz brīdim, kad viņi pārstāj darboties. Jau notiek plašāks zāļu pētījums.

Lielākā daļa pacientu šīs zāles panesa diezgan labi, saka Eunice Kwak , Masu vispārējās slimnīcas vēža centra onkologs. Kvaks vadīja pētījumu. Tiem, kuriem bija audzēju izraisītas blakusparādības, tas ļāva viņiem atsākt normālu dzīvi.

Pētījums ir viens no pirmajiem, kas koncentrējas uz ģenētiski noteiktu vēža pacientu grupu agrīnā stadijā. Zāļu ražotāji saka, ka šī pieeja ļauj lētāk un ātrāk parādīt, ka konkrētas zāles darbojas. Šajā gadījumā aptuveni 80 procenti pētījumā iesaistīto pacientu reaģēja uz šīm zālēm, kas ir labāks rādītājs nekā vairums jaunu vēža zāļu testu un daudz augstāks nekā tas būtu bijis neizvēlētajā populācijā. Tas rada lielu atšķirību; neārstējot pacientus, kuri, mūsuprāt, negūs labumu no šīm zālēm, saka Kīts Vilners, onkoloģijas klīniskās attīstības vecākais direktors. Pfizer. Uzņēmums sadarbojas ar Abbott, lai izstrādātu diagnostiku, kas tiks savienota ar zālēm.

Pastāv liela iespēja, ka [zāles] FDA apstiprinās dažu nākamo gadu laikā, kas ir ļoti ātri, saka Džefrijs Engelmans , direktors Torakālās vēža centrs MGH vēža centrā. Mēs esam labi gatavi redzēt šīs zāles klīniskos ieguvumus, kas nākamajos gados palīdzēs tūkstošiem pacientu.

Pagaidām nav skaidrs, kāpēc 20 procenti cilvēku ar mutāciju nereaģē uz šīm zālēm, taču zinātnieki domā, ka viņu audzējiem ir papildu mutācijas, kas padara tos izturīgus. Kā liecina citu mērķtiecīgu vēža terapiju testi, lielākā daļa pacientu, kuri sākotnēji reaģē uz šīm zālēm, galu galā attīsta rezistenci. Laiks, kas nepieciešams, lai kļūtu izturīgs, ļoti atšķiras; daži pacienti reaģē gadiem ilgi, citi tikai dažus mēnešus.

paslēpties