211service.com
“Slēpto” narkotiku efektu atrašana
Pētnieki ir izstrādājuši skrīninga rīku, lai atklātu negaidītu ietekmi, kāda zālēm var būt uz dzīvām šūnām. Tas varētu nodrošināt labāku veidu, kā identificēt gan potenciālās blakusparādības, gan jaunu zāļu pielietojumu, un novērst zāļu atklāšanas procesu.
Publicēts kārtējā žurnāla numurā Dabas ķīmiskā bioloģija , jaunais rīks apvieno modernās ķīmiskās skrīninga metodes ar datoru analīzi. Izmantojot to, farmācijas uzņēmumi varētu iegūt agrīnu momentuzņēmumu par konkrētu zāļu iespējamo lietojumu un iespējamām blakusparādībām, saka Stīvens Mihniks, kurš vada laboratoriju Monreālas Universitātes Bioķīmijas katedra. Viens no galvenajiem projekta pētniekiem Michnick izstrādāja tehniku kopā ar Džonu Vestviku, prezidentu un galveno zinātnisko darbinieku. Odyssey Thera Sanramon CA, kas specializējas masu skrīninga metožu izmantošanā zāļu atklāšanā.
Lielākā daļa zāļu darbojas, mijiedarbojoties ar mērķa proteīniem, lai ietekmētu to ietekmi uz bioķīmiskajiem ceļiem šūnās. Bet, tā kā šie ceļi un to mijiedarbība ir sarežģīta, zāles bieži vien var būt blakusparādības – labvēlīgas vai toksiskas. Lai novērstu šīs sekas, mūsdienās zāles parasti pārbauda pa vienam mērķa proteīnam, saka Greims Miligans, Glāzgovas Universitātes Biomedicīnas un dzīvības zinātņu institūta molekulārais farmakologs. Lai gan tā darbojas, farmācijas nozarei šī pieeja var izmaksāt dārgi. Pēc daudz laika, naudas un pūļu iztērēšanas viņš saka, ka potenciāli toksiskas un nevēlamas sekas parasti tiek atklātas tikai vēlākā posmā.
Tā vietā, profilējot un salīdzinot vairāk nekā 100 zināmas zāles, šis jaunākais pētījums parādīja, ka daudzas zāles var grupēt, pamatojoties uz to, kā tās ietekmēja šūnas, nevis pēc to struktūras vai olbaltumvielām, uz kurām tās bija vērstas. Izmantojot šo metodoloģiju, pētnieki profilēja, piemēram, antidepresantu sertralīnu, parādot, ka tā profils noteiktiem bioķīmiskiem ceļiem bija līdzīgs daudzām pretvēža zālēm, saka Michnick.
Pētījumā tika analizēts veids, kā atsevišķi proteīnu pāri mijiedarbojas veselās kultivētās šūnās, ieviešot inženierijas proteīnus, kas saistās ar katru pāri un spīd, kad tie mijiedarbojas. Pēc tam zinātnieki varēja izmantot automatizētas skrīninga metodes, lai izmērītu šīs mijiedarbības un kur šūnā tās notika.
Salīdzinot šo olbaltumvielu pāru parastās reakcijas ar tām, kas pakļautas noteiktai narkotikai, viņi izveidoja priekšstatu par to, kā šīs zāles ietekmēja katra bioķīmiskā ceļa posmus. Pēc tam pētnieki izmantoja vienkāršu datora modeli, lai klasificētu zāles atkarībā no tā, kā tās ietekmēja šos ceļus. Tas ļāva viņiem salīdzināt un galu galā paredzēt kopējo ietekmi, kāda katrai no šīm esošajām zālēm būtu uz šūnām. Piemēram, tika konstatēts, ka četras esošās zāles, ko pašlaik neizmanto vēža ārstēšanai, ir sagrupētas kopā ar vēzi inhibējošām zālēm, kas liecina, ka tām ir līdzīga ietekme uz vēža augšanas kavēšanu, kas vēlāk tika pārbaudīts.
Lai gan šajā eksperimentā izmantotie ceļi bija vērsti uz pretvēža terapiju, ir iespējams pārbaudīt citus efektus, saka Mihniks. Veicot toksīnu un zināmo neveiksmīgo zāļu profilus, vajadzētu būt iespējai atrast citus zināmus un nezināmus efektus.
Viss šis process ir līdzīgs zāļu funkcionālu pirkstu nospiedumu izveidošanai, saka Džims Velss, Kalifornijas Universitātes Sanfrancisko Farmācijas ķīmijas katedras bioķīmiķis un Sunesis Pharmaceuticals prezidents. Turklāt šādas skaitļošanas analīzes metodes kļūst arvien populārākas, saka Stīvens Mugltons, Londonas Imperiālās koledžas Computational Bioinformatics Laboratory vadītājs. Lai gan datoru algoritmi narkotiku atklāšanā ir izmantoti gadu desmitiem, viņš saka, ka tie galvenokārt ir bijuši statistikas metodes. Un pavisam nesen ir notikusi virzība uz sarežģītākiem veidiem, kā mērķēt uz specifiskām olbaltumvielu mijiedarbībām.
Mihniks piekrīt, ka viņa tehnika ietver dažādus esošos rīkus. Šīs pieejas unikālais ir tas, ka mēs to darām uz dzīvām šūnām, viņš saka. Tam ir priekšrocība salīdzinājumā ar testiem ar izolētiem proteīniem: ir iespējams noteikt ne tikai reakcijas ātrumu, bet arī to, kur tā varētu rasties šūnā. Zinot, vai mijiedarbība notiek tuvu kodolam vai šūnu membrānai, var palīdzēt noskaidrot iesaistītos mehānismus, viņš saka, un galu galā palīdzēt uzlabot zāļu atklāšanas procesu.