Spoža gaisma trakumam

Zāles psihisku slimību ārstēšanai nav ļoti efektīvas. Taču jaunie pētījumi piedāvā jaunu cerību uz labākām zālēm. Autors

• Deivids Rotmans arhīva lapa

2014. gada 17. jūnijs

Novartis pētniecības laboratorijā Kembridžā, Masačūsetsā, liela inkubatoram līdzīga iekārta palīdz radīt jaunu psihiatrisko zāļu atklāšanas laikmetu. Tajā, maigā gaismā peldētas, laboratorijas plāksnes satur dzīvas cilvēka cilmes šūnas; robotu rokas sistemātiski izšļāc plāksnēs barojošus savienojumus. Pateicoties virknei metožu, kas pēdējos gados ir pilnveidotas laboratorijās visā pasaulē, šādas cilmes šūnas, kas spēj attīstīties par specializētiem šūnu tipiem, tagad var izveidot no ādas šūnām. Kad inkubatorā audzē cilmes šūnas, kas iegūtas no cilvēkiem ar, piemēram, autismu vai šizofrēniju, Novartis pētnieki var mudināt tās attīstīties par funkcionējošām smadzeņu šūnām, precīzi mainot ķīmiskās vielas šūnu kultūrās.

Tie tieši nerada šizofrēniskus vai autisma neironus, jo šūnas nedarbojas smadzeņu ķēdē, bet narkotiku atklāšanas nolūkos tas ir nākamā labākā lieta. Pirmo reizi pētniekiem ir veids, kā tieši molekulāri izpētīt, kas notiek nepareizi ar šīm slimībām slimojošo pacientu smadzeņu šūnās. Un, kas attiecas uz farmācijas uzņēmumu, tagad ir uzticama metode, kā pārbaudīt zāles, kas varētu palīdzēt. Vai neironi izskatās atšķirīgi no parastajiem? Vai to savienojumu veidošanā ir kāds trūkums? Vai zāles varētu novērst novirzes? Atbilde uz katru no šiem jautājumiem ir ļoti provizoriski jā.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2014. gada jūlija numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Metode ir tik daudzsološa, ka Novartis ir atsācis mēģināt atklāt jaunas psihiatriskās zāles pēc būtības atteikšanās no meklējumiem. Turklāt tas ir ieviests laikā, kad zināšanas par smadzeņu darbības traucējumu ģenētiku strauji paplašinās, un citi jauni rīki, tostarp optoģenētika un precīzāka genoma rediģēšana (skatiet Neuroscience's New Toolbox ), ļauj neirozinātniekiem tieši pārbaudīt smadzenes. Visi šie notikumi sniedz jaunu cerību, ka zinātne beidzot varētu nodrošināt efektīvākas ārstēšanas metodes miljoniem cilvēku, kurus nomāc postoši smadzeņu darbības traucējumi.

Ir ļoti nepieciešama atdzimšana psihiatrisko zāļu izstrādē: aptuveni 50 gadu laikā nav bijušas revolucionāras zāles nevienai no izplatītākajām garīgajām slimībām, tostarp šizofrēnijai, bipolāriem traucējumiem vai smagai depresijai. No 1940. gadu beigām līdz 60. gadiem virkne brīnišķīgu atklājumu, sākot ar atklājumu, ka litijs var palīdzēt bipolāriem pacientiem, mainīja garīgi slimo ārstēšanu. Bija iespējams remdēt šizofrēnijas halucinācijas un maldus un piedāvāt zāles smagi nomāktiem cilvēkiem. Pēkšņā farmakoloģiskā palīdzības pieejamība mainīja psihiatriju, un tai bija nozīme daudzu laikmeta mamutu garīgo slimnīcu slēgšanā. Bet tad, gandrīz tikpat pēkšņi, kā tā bija sākusies, revolūcija apstājās.

Daudzas no 1950. un 1960. gados atklātajām zālēm joprojām ir visefektīvākās pieejamās šizofrēnijas, trauksmes un depresijas ārstēšanas metodes. Bet, lai gan šīs zāles ir uzlabojušas dažu pacientu dzīvi, citiem tās ir neefektīvas, un tās ir nožēlojami nepietiekamas daudzu sliktāko simptomu ārstēšanā. Turklāt narkotikām var būt smagas blakusparādības.

Ņemiet, piemēram, šizofrēniju. Esošie antipsihotiskie līdzekļi var izzust halucinācijas un maldi, taču tie neuzlabo tā sauktos negatīvos simptomus — emociju, piemēram, baudas, traucējumus, kas var atstāt cilvēkus neinteresētus par saziņu vai pat dzīvi. Esošās zāles arī neietekmē to, kā šizofrēnija var pasliktināt koncentrēšanos, lēmumu pieņemšanu un darba atmiņu (būtiski svarīgi tādos uzdevumos kā valodas izpratne). Šīs novājinošās kognitīvās problēmas padara cilvēkus neiespējamus strādāt un apgrūtina pat šķietami vienkāršās loģiskās izvēles izdarīšanu ikdienas dzīvē. Mānīgi šādi simptomi var piemeklēt augstas veiktspējas indivīdus, bieži vien vēlu pusaudžu vecumā. Cilvēki nesaprot, saka Guopings Fengs, MIT neiroloģijas profesors, kurš pēta psihisko traucējumu neirālo pamatu. Viņi jautā, ja pacientam ir dotas antipsihotiskas zāles: 'Kāpēc jūs nevarat iet uz darbu?' Bet [šizofrēnijas slimnieki] nevar strādāt, jo viņiem nav kognitīvo funkciju, viņiem nav normālu izpildfunkciju. Un tam nav zāļu. Papildus tam ir antipsihotisko zāļu blakusparādības, kas var ietvert Parkinsona slimībai līdzīgus kustību traucējumus, dramatisku svara pieaugumu vai potenciāli nāvējošu balto asins šūnu zudumu. Īsāk sakot, slimība iznīcina daudzu pacientu dzīvības.

Visbeidzot, daudziem cilvēkiem ar smadzeņu darbības traucējumiem pieejamās zāles vienkārši nepalīdz. Antidepresanti dažiem cilvēkiem darbojas labi, bet daudziem citiem nedara neko, un nav efektīvas narkotiku ārstēšanas pret sociālajiem traucējumiem vai autisma izraisītu atkārtotu uzvedību.

Mūs veda pa ceļu, kurā teikts, ka depresija ir par kvartu zemu serotonīna līmeni, un šizofrēnija nozīmē, ka jums ir mazliet par daudz dopamīna. Bet smadzenes vienkārši nedarbojas tā. Smadzenes nav zupas bļoda.

Kopumā neiropsihiskas slimības ir galvenais invaliditātes cēlonis. Saskaņā ar Nacionālā garīgās veselības institūta (NIMH) datiem Rokvilā, Merilendā, 26 procenti pieaugušo amerikāņu cieš no diagnosticētiem garīgiem traucējumiem jebkurā konkrētā gadā. Smaga depresija, visizplatītākais no šiem traucējumiem, ir galvenais invaliditātes cēlonis ASV personām vecumā no 15 līdz 44 gadiem. Apmēram 1 procents Amerikas iedzīvotāju cieš no šizofrēnijas; vienam no 68 amerikāņu bērniem tiek diagnosticēti autisma spektra traucējumi.

Lai gan nepieciešamība pēc labākas ārstēšanas nav apšaubāma, zāļu uzņēmumiem vēl pavisam nesen vienkārši trūka labu ideju. 50. un 60. gados izstrādātās zāles tika atklātas nejauši, un neviens nezināja, kā un kāpēc tās darbojas. Nākamajās desmitgadēs zāļu pētnieki apgrieztā veidā izstrādāja zāles, lai identificētu smadzeņu molekulas, uz kurām zāles iedarbojās, piemēram, dopamīnu un serotonīnu. Tomēr, retrospektīvi, zinātnieki tagad saprot, ka, lai gan šo ķīmisko vielu līmeņa regulēšana risināja dažus psihisku traucējumu simptomus, tā bija neapstrādāta stratēģija, kas ignorēja slimību pamatā esošos bioloģiskos mehānismus.

Pētot zāles, mēs nonācām pie ceļa, kurā teikts, ka depresija ir saistīta ar to, ka serotonīna līmenis ir zems, un šizofrēnija nozīmē, ka jums ir mazliet par daudz dopamīna, saka Tomass Insels, NIMH direktors. Bet smadzenes vienkārši nedarbojas tā. Smadzenes nav zupas bļoda; tas tiešām ir sarežģīts tīklu tīkls. Psihiskās slimības, piemēram, šizofrēnija, smaga depresija un bipolāri traucējumi, Insel saka, būtībā ir smadzeņu ķēžu traucējumi. Viņš piebilst, ka tikai pēdējos gados tādas tehnoloģijas kā optoģenētika ir ļāvušas neirozinātniekiem novirzīt savu domāšanu no zupām uz dzirkstelēm — elektriskiem impulsiem — un sākt pētīt ķēdes, kas saistītas ar smadzeņu darbības traucējumiem. Tomēr viņš saka, ka ārstēšanas meklējumus palēnina mūsu dziļā neziņa par smadzenēm.

Cilmes šūnu audzēšanai tiek izmantots inkubators Novartis laboratorijās. Zinātnieki var iegūt šādas šūnas no pacientiem un piemērotos apstākļos mudināt tos attīstīties par neironiem pētniecībai un zāļu skrīningam.

Vēl viens acīmredzams šķērslis labāku narkotiku atrašanai ir tas, ka nav bijis uzticamu veidu, kā tās pārbaudīt. Tā kā pētniekiem ir bijusi ierobežota iespēja izmērīt, kā potenciālās psihiatriskās zāles ietekmē laboratorijas dzīvnieku bioloģiju, viņi ir izstrādājuši testus, pamatojoties uz to, kā esošās zāles ietekmē dzīvnieku uzvedību, saka Stīvens Haimens, Plašā institūta Stenlija psihiatrisko pētījumu centra direktors. Hārvardas un MIT. Piemēram, vienu tradicionālo antidepresantu testu sauc par piespiedu peldēšanas testu. Kad žurkām, kurām tiek dota plaši lietotā preparāta imipramīns, kas tika izgudrots pagājušā gadsimta piecdesmitajos gados un joprojām tiek uzskatīts par vienu no efektīvākajām depresijas zālēm, tiek iemests spainī ar aukstu ūdeni, tās peld ilgāk, pirms padodas. Haimens saka, ka dzīvnieku tieksme pārtraukt cīņu ir racionalizēta kā uzvedības izmisuma mēraukla, taču patiesībā nav pierādījumu, ka testa uzvedība atspoguļo cilvēka depresiju. Lai gan peldēšanas tests ir izmantots 50 gadus, lai pārbaudītu antidepresantus, un joprojām tiek plaši izmantots, iespējams, viss, ko tas dara, ir atlasīt zāles, kas atdarina imipramīna iedarbību, ļaujot grauzējiem peldēt ilgāk, viņš saka. Tas ir novedis pie virknes man arī narkotiku.

Jaunu psihiatrisko zāļu atklāšana ir bīstami apstājusies, saka Haimans: efektivitātes ziņā antidepresanti sasniedza maksimumu 1950. gados un antipsihotiskie līdzekļi 1960. gados. Lai gan pēdējās desmitgadēs ir pārdotas vairākas jaunas psihiatriskās zāles, saka Ričards A. Frīdmens, klīniskās psihiatrijas profesors un Veila Kornela Medicīnas koledžas Ņujorkā psihofarmakoloģijas klīnikas direktors, tās ir vienkārši vecāku medikamentu molekulāras sekas. Dažas no jaunākajām zālēm ir nedaudz drošākas, viņš saka, bet būtībā zāļu uzņēmumi tikai pielāgo tās pašas molekulas. Ņemot vērā ideju trūkumu par efektīviem jauniem savienojumiem un lielo neveiksmju līmeni psihiatriskajām zālēm dārgos klīniskajos pētījumos — tikai aptuveni 8 procenti izdodas, salīdzinot ar 15 procentiem zāļu kopumā —, nav brīnums, ka, pēc Frīdmena vārdiem, farmācijas uzņēmumi ir guvuši panākumus. aukstas kājas.

Patiešām, 2011. gadā Novartis paziņoja, ka slēdz savu neirozinātņu pamatpētījumu centru Bāzelē, Šveicē. Uzņēmums nebija vienīgais, kas atteicās no psihiatrisko zāļu meklēšanas. Pēdējo piecu gadu laikā citi zāļu ražotāji, tostarp GlaxoSmithKline un AstraZeneca, ir samazinājuši centienus un samazinājuši ieguldījumus neirozinātnēs un saistīto zāļu atklāšanā. Taču Novartis solis bija īpaši ievērības cienīgs, jo psihiatrisko zāļu atklāšanai ir tik liela nozīme tās vēsturē. 1960. gados Bāzelē bāzētais Sandoz, kas 1996. gadā apvienojās ar Ciba-Geigy, izveidojot Novartis, palīdzēja izstrādāt klozapīnu, kas joprojām ir viens no efektīvākajiem smagas šizofrēnijas ārstēšanas līdzekļiem. Un Ciba, vēl viens Šveices Novartis vecāks, bija ieviesis imipramīnu 1950. gadu beigās.

Tagad Kembridžā Novartis ir atkal meklēšanā. Uzņēmuma globālais neirozinātnes vadītājs Rikardo Dolmetšs ir atbildīgs par to, ko viņš sauc par nesenajām ģenētikas un genoma rīku revolūcijām, par drošām un efektīvām zālēm. Bijušais Stenfordas neirozinātņu profesors Dolmetsch pievienojās uzņēmumam pagājušā gada augustā un nekavējoties sāka pieņemt darbā. Mazāk nekā gadu vēlāk viņa kolēģi veic eksperimentus starp plastmasas pārvietojamo kastu kaudzēm, pat turpinot iekārtot laboratoriju. Lai gan viņa komandā ir jūtams satraukums, Dolmetša vārdi ir mēreni: tagad mums ir instrumenti, lai dotu tai vēl vienu iespēju.

Mozaīkmīklas

Bojātiem gēniem ir nozīmīga loma smadzeņu darbības traucējumu izraisīšanā. Ja jums ir identisks dvīnis ar šizofrēniju, iespēja, ka arī jums būs traucējumi, ir no 40 līdz 65 procentiem; ja brālim vai māsai ir slimība, jums ir aptuveni 10 procenti. Statistika ir līdzīga attiecībā uz autismu un bipolāriem traucējumiem. Lai gan gēni ir nedaudz mazāks depresijas faktors nekā citos traucējumos, tiem arī ir būtiska loma. Bet, saka Broads Haimens, tikai pēdējos gados pētnieki ir sapratuši, cik sarežģīta ir ģenētika. Kad viņš deviņdesmitajos gados bija NIMH direktors, Haimens stāsta, ka viņam un citiem jau bija skaidrs, ka nav viena šizofrēnijas vai autisma gēna. Bet es domāju, ka ir ne vairāk kā 20 vai, galējā gadījumā, 100 gēni, viņš piebilst. Mēs bijām tālu.

Līdz šim pētnieki ir identificējuši simtiem ģenētisku variantu, kas saistīti ar paaugstinātu šizofrēnijas risku, un Haimens min, ka šis skaits varētu sasniegt tūkstoti. Šķiet, ka dažas mutācijas ir izplatītas, savukārt daži reti varianti, šķiet, izraisa tādus pašus simptomus kā tie, kas rodas personām ar pilnīgi atšķirīgu retu mutāciju kopumu. Turklāt šķiet, ka dažādi varianti rada dažādas riska pakāpes, un jaunākie pētījumi liecina, ka vairākiem traucējumiem, tostarp šizofrēnijai un autismam, ir vairāki vainīgi gēni. Haimens to sauc par ārkārtīgi sarežģītu puzli.

Pētnieki, piemēram, Stenforda Amits Etkins (parādīts šeit) un MIT Kay Tye (zemāk), uzskata, ka labāka izpratne par neiroshēmām un savienojumiem ir būtiska, lai atrastu labākas psihisko traucējumu ārstēšanas metodes.

Tas, vai jūs domājat, ka smadzeņu darbības traucējumu ārkārtējā ģenētiskā sarežģītība labi ietekmē zāļu atklāšanu, ir atkarīgs no tā, vai esat pesimists vai optimists, saka Pamela Sklāra, kura vada Ikānas Medicīnas skolas psihiatriskās genomikas nodaļu Sinaja kalnā Ņujorkā. . Tradicionālā pieeja, lai atklātu zāles slimībām ar spēcīgu ģenētisko komponentu, ir identificēt gēnu, kas izraisa slimību vai kam ir nozīmīga loma, un pēc tam testē savienojumus pret proteīnu, ko tas kodē. Šī pieeja, visticamāk, nedarbosies lielākajai daļai psihisku slimību, ņemot vērā, ka tās izraisa tik daudzu ģenētisko variantu kombinācijas. Bet Sklars acīmredzami sliecas uz optimismu. Viņa norāda, ka daudzie varianti sniedz lielākas iespējas atrasties galvenajos ar traucējumiem saistītos ceļos un vairāk iespēju izdomāt gudrus veidus, kā tos novērst.

Cerams, ka visiem šiem ģenētiskajiem variantiem būs tendence ietekmēt kopējos molekulāro ceļu kopumus, šūnu veidus vai specifiskas neiroshēmas. Tas varētu palīdzēt zinātniekiem precīzi noteikt, kas notiek nepareizi, un tas varētu arī dot viņiem jaunus iespējamos ārstēšanas mērķus. Tomēr Sklars, kurš specializējas šizofrēnijas un bipolāru traucējumu ģenētisko cēloņu meklēšanā, atzīst, ka, neskatoties uz straujo ģenētikas attīstību pēdējos gados, joprojām pastāv lielas nepilnības izpratnē. Viņa saka, ka mēs nezinām visus riska faktorus, un, ņemot vērā tik maz puzles gabalu, joprojām ir grūti saprast, kā tas viss ir saistīts.

Pievienojiet šim ģenētiskajam noslēpumam faktu, ka smadzenēs ir aptuveni 86 miljardi neironu un aptuveni kvadriljoni sinapses (savienojuma punkti starp neironiem), un kļūst skaidrs, cik ļoti grūti būs izprast smadzeņu darbības traucējumu cēloņus. Tāpēc pētniekus tik ļoti sajūsmina spēja paņemt šūnas no pacienta un pārvērst tās par neironiem. Tagad viņiem ir veids, kā tieši pārbaudīt, kā ģenētiskie varianti ir ietekmējuši pacienta ar slimību neironus. Jūs joprojām, iespējams, nezināt visas ģenētikas detaļas, bet vismaz jūs varat redzēt rezultātus. Turklāt jaunas genoma rediģēšanas metodes ļauj precīzi mainīt cilmes šūnu gēnus, no kuriem attīstās neironi, pievienojot ar slimību saistītu mutāciju, lai redzētu, kā tā ietekmē radušos neironus.

Bet kā šie neironi darbojas reālās smadzenēs ar milzīgajiem ķēžu un savienojumu tīkliem? Kā ģenētiskās mutācijas, kas saistītas ar autismu un šizofrēniju, faktiski ietekmē šīs ķēdes, lai mainītu uzvedību? Jauni pētījumi sāk pētīt šos jautājumus.

Keja Taija

Vēlāk šovasar MIT Makgovernas smadzeņu pētniecības institūtā sāks dzīvot marmozešu pērtiķu kolonija, kas ir Dienvidamerikas primāti. Pērtiķiem un cilvēkiem ir ļoti attīstīta prefrontālā garoza, kas atrodas netālu no galvaskausa priekšpuses. Un, saka MIT Feng, arvien vairāk pierādījumu liecina, ka daudzus šizofrēnijas neatrisināmos defektus un sociālās komunikācijas un uzvedības trūkumus, kas konstatēti autisma gadījumā, var izsekot šajā smadzeņu apgabalā.

Lai sāktu atklāt, kas notiek nepareizi, Fengs un viņa kolēģi plāno izmantot genoma rediģēšanu, lai audzētu pērtiķus ar precīzām mutācijām, kas saistītas ar psihiskiem traucējumiem. Sākotnēji zinātnieki koncentrēsies uz retu mutāciju gēnā, ko sauc SHNK3 . Tā kā tas ir neparasts viena gēna piemērs, kas izraisa skaidras, autismam līdzīgas izmaiņas uzvedībā, tas ir vienkārša vieta, kur sākt. Vēlākajās pērtiķu paaudzēs varētu būt vairākas mutācijas, kas konstatētas lielākajā daļā autisma un šizofrēnijas formu.

Pērtiķi varētu nodrošināt uzticamāku psihiatrisko zāļu pārbaudes veidu nekā grauzēji, kuru smadzeņu shēma ir daudz mazāk līdzīga mūsējai. Ideja nav radīt dzīvniekus ar šizofrēniju vai autismu — sarežģīto cilvēka uzvedības traucējumu sajaukumu nevar patiesi atkārtot pat citos primātos — drīzāk ir jāredz, kā ģenētiskās mutācijas maina ķēdes molekulārā līmenī un kā dzīvnieki tā rezultātā tiek mainīta uzvedība. Fens saka, ka uzvedība var nebūt tāda pati kā cilvēkiem, bet vismaz tas ir nolasījums. Tas kļūst par apstiprinājumu, ka mēs varam izlabot ķēdes un ka izmaiņas noved pie uzvedības uzlabojumiem.

Neuztraucieties

Pele noliecas vienā labirinta stūrī. Pat eksperimenta videoklipā tā satraukums šķiet jūtams, kad tas atspiežas pret sienu. Plāns optiskās šķiedras pavediens ir savienots ar dzīvnieka galvaskausu. Pēkšņi pēc zilās gaismas uzliesmojuma caur šķiedru, pele sāk skraidīties apkārt, ar jaunu enerģiju un drosmi pētot četrus labirinta zarus.

Optoģenētikas izgudrojums ir radījis revolūciju neiroķēžu izpētē. Bet pat starp visiem iespaidīgajiem pētījumiem, kuros izmantota tehnoloģija, šis peles eksperiments, ko Kay Tye veica 2011. gadā kā pēcdoktors Stenfordā, izceļas. Taja, tagad MIT docente, parādīja, ka spēj ieslēgt un izslēgt trauksmi, pagriežot slēdzi. Lai gan viņa bija vērsta uz smadzeņu daļu, ko sauc par amigdalu, kas, kā zināms, ir saistīta ar bailēm un trauksmi, viņa bija pārsteigta par to, cik pēkšņas un spēcīgas bija izmaiņas, viņa saka: tās bija gandrīz acumirklīgas. Es biju satriekts. Tas ir mainījis to, kā es domāju par smadzenēm.

Kā šīs pieaugošās zināšanas par smadzeņu ķēdēm un savienojumiem un to lomu tādās sajūtās kā trauksme var pārvērst faktiskā terapijā? Vai pētnieki var atrast efektīvus un drošus veidus, kā iejaukties?

Kā šīs pieaugošās zināšanas par smadzeņu ķēdēm un savienojumiem un to lomu tādās sajūtās kā trauksme var pārvērst faktiskā terapijā? Vai pētnieki var atrast efektīvus, drošus veidus, kā iejaukties šajās ķēdēs un savienojumos pacientu smadzenēs — veidus, kā novērst to, kas ir nogājis greizi?

Optoģenētika, vismaz tās esošajā versijā, neizskatās kā veids, kā to izdarīt. Tam nepieciešama šūnu ģenētiskā modifikācija, ko pētnieki vēlas aktivizēt, un uzmācīga optiskās šķiedras vītnes izmantošana smadzenēs. Tāpēc tas galvenokārt attiecas tikai uz grauzējiem, lai gan ir veikti daži pērtiķu eksperimenti. Tehnoloģijas izmantošana, lai tieši labotu nepareizas smadzeņu ķēdes cilvēkiem, tagad nav praktiska un, iespējams, arī nekad nebūs. Bet kā pētniecības paņēmiens tas varētu dot zāļu pētniekiem to, kas viņiem tik ļoti nepieciešams: jaunus molekulārus mērķus. Pētnieki, piemēram, Tye un Feng, uzskata, ka viņu optoģenētiskie eksperimenti var palīdzēt identificēt noteiktus šūnu veidus ķēdēs, kas ir noteiktu psihisku simptomu pamatā. Tad viņiem būs jāatrod atšķirīgi marķieri uz tām šūnām, kas ļauj zālēm tos atpazīt. Tā ir ļoti daudzsološa pieeja; jaunākie rezultāti patiesībā liecina, ka ir veidi, kā izdalīt kritiskās šūnas kā narkotiku savienojumu mērķus. Taču pētījumi joprojām ir ļoti agrīnā stadijā.

Viena no alternatīvām ir mēģināt tieši iejaukties ķēdēs, izlaižot narkotiku lietošanu. Standarta Parkinsona slimības ārstēšana ir elektrodu bloka implantēšana pacienta smadzenēs, lai nomierinātu trīci. To sauc par dziļo smadzeņu stimulāciju, un Emory universitātes pētnieki mēģina pielāgot tehnoloģiju depresijas ārstēšanai, ievietojot elektrodu smadzeņu reģionā, ko sauc par 25. apgabalu. Citi izmanto dziļu smadzeņu stimulāciju, lai ārstētu obsesīvi-kompulsīvus traucējumus ar daudzsološiem rezultātiem.

Var būt arī veidi, kā tieši ietekmēt bojātās ķēdes, neizmantojot operāciju. Amits Etkins, Stenfordas psihiatrijas docents, izmanto funkcionālās magnētiskās rezonanses attēlveidošanas (fMRI) un neinvazīvās magnētiskās stimulācijas kombināciju, lai kartētu shēmas, kas pacientiem ir nepareizi. Viņa mērķis ir pielāgot magnētisko stimulāciju, ko jau plaši izmanto, lai ārstētu sarežģītus depresijas gadījumus, specifiskām pacienta neirocirkulācijas problēmām.

Terapija, kas tiek veikta, izmantojot elektromagnētisko spoli, kas novietota pret galvas ādu, izmanto magnētiskos impulsus, lai radītu elektrisko strāvu, kas var palielināt vai samazināt smadzeņu darbību. Tehnikas komerciālā versija ir paredzēta, lai visiem pacientiem būtu vērsta uz vienu un to pašu mazo prefrontālās garozas daļu, taču, apvienojot to ar attēlveidošanas tehnoloģiju, Etkins cer precīzāk novirzīt stimulāciju tur, kur pacientam tā ir nepieciešama. Tas nebūs brīnumlīdzeklis. Šķiet, ka metode palīdz tikai dažiem cilvēkiem. Taču Etkins saka, ka viņa darba vadīšana ir viņa neapmierinātība ar nespēju piedāvāt pacientiem veiksmīgākas iespējas.

Etkins, kurš arī strādā klīnikā Palo Alto VA slimnīcā veterāniem, kuri cieš no smagas trauksmes un depresijas, izmanto dažādus rīkus, lai palīdzētu pacientiem, tostarp zāles un psihoterapiju, kā arī magnētisko stimulāciju. Viņš saka, ka galvenais, lai visas pieejas padarītu efektīvākas, ir uzzināt vairāk par to, kā bojātas neironu ķēdes un savienojumi izraisa novirzes uz uzvedību. Viņš saka, ka, mēģinot novērst šīs problēmas, es cenšos nebūt šovinistisks attiecībā uz [ārstniecības] tehnoloģiju. Viņš piebilst, ka darbs ar pacientiem ne tikai motivēja viņa pētījumus par potenciāli labākām ārstēšanas metodēm, bet arī māca viņam par tā praktiskiem ierobežojumiem: daudziem zinātniskiem pētījumiem varētu būt jēga, taču pastāv plaisa ar to, kas ir iespējams reālajā pasaulē. Un dažreiz atšķirība ir ievērojama.

Narkotiku dzīšana

Rikardo Dolmetšs cer atjaunot psihiatrisko zāļu atklāšanu uzņēmumā Novartis, izmantojot sasniegumus ģenētikā un cilmes šūnu tehnoloģijās.

Uzņēmumā Novartis Ricardo Dolmetsch ir atbildīgs par mēģinājumu novērst šo plaisu starp strauji augošo zinātnisko izpratni par smadzeņu darbības traucējumiem un efektīvāku zāļu pieejamību. Un viņš ir reālistisks attiecībā uz prognozi: es ceru, ka tas būs stāsts par satraukumu. Bet mēs vēl nezinām. Tas aizņem ilgu laiku.

Dolmetšs nav jūsu tipiskais narkotiku nozares vadītājs. Pirms nepilna gada viņš joprojām vadīja laboratoriju Stenfordā un palīdzēja izveidot autisma pacientu neironu bibliotēku, kas būtu izvietota Allena smadzeņu institūtā Sietlā. Un viņa Stenfordas vietne — viņš oficiāli izmanto universitātes atvaļinājumu — joprojām atspoguļo viņa dīvaino personību. Tajā ir saites uz stāstiem, kas apraksta viņa nekaunīgo humoru un viņa mēģinājumus pārvietoties ar pogo nūju viņa pirmajās dienās universitātē.

Apmēram pirms desmit gadiem viņa pētījumi uzņēma dramatisku pavērsienu. Viņš bija sācis Stenfordā, meklējot pamatjautājumus par smadzeņu šūnu bioķīmiju, kas bija pietiekami iespaidīgs, lai viņu ieceltu par docentu. Bet tad, 2005. gadā, viņa dēlam tika diagnosticēts autisms. Neapmierināts ar ārstēšanas iespēju trūkumu, Dolmetšs pārbūvēja savu laboratoriju, lai pētītu šo traucējumu. Kopš tā laika viņš ir palīdzējis izstrādāt metodes, kas ņem ādas šūnas no indivīdiem ar autismu, pārprogrammē šīs šūnas, lai tās kļūtu par cilmes šūnām, un pēc tam liek tām attīstīties par neironiem, kuros var pētīt novirzes. Pēc viņa domām, tehnoloģija kopā ar ģenētikas revolūciju, ko daļēji radījusi ātra un lēta DNS sekvencēšana, būs galvenais Novartis centieniem identificēt jaunas psihiatriskās zāles.

Tas ļauj sākt ar pacientu, saka Dolmetšs. Lai gan onkologiem jau sen ir bijusi iespēja veikt audzēju biopsiju, jūs nevarat vienkārši izurbt caurumus cilvēku smadzenēs un izņemt mazus gabaliņus, viņš atzīmē. Bet tagad mums ir iespēja izgatavot biopsijas no cilmes šūnām. Vēl vairāk virzot tehnoloģiju, Novartis pētnieki gatavojas izveidot organoīdus, mazus smadzeņu gabaliņus, kas veidojas Petri trauciņā, kad neironi nobriest un saplūst kopā trīsdimensiju struktūrās. Pētnieki var ne tikai meklēt novirzes, bet arī pārbaudīt savienojumus plašajā Novartis potenciālo zāļu bibliotēkā, lai noskaidrotu, kā ķīmiskās vielas ietekmē neironus.

Nav skaidrs, kā un pat vai pieaugošās zināšanas par to, kas notiek nepareizi to cilvēku smadzenēs, kuriem ir psihiski traucējumi, var izraisīt zāles. Bet vismaz tagad pētniekiem ir nepieciešamie rīki.

Zāļu izstrāde, lai precīzi mērķētu uz ķēdēm smadzenēs, joprojām ir attālāka iespēja. Tagad mums ir zināms priekšstats par to, kāda veida smadzeņu šūnas un reģioni mums ir jāinhibē vai jāaktivizē, lai padarītu kādu laimīgāku vai mazāk satrauktu. Mums vairs nav jāizturas pret smadzenēm kā vienu signālu molekulu putru, atzīst Dolmetšs. Bet tas joprojām atstāj biedējošu izaicinājumu izstrādāt zāles, kas selektīvi aktivizē vai inaktivē noteikta veida šūnas noteiktās ķēdēs. Kā tu to dari? viņš jautā. Iepriekš tas nav darīts. Viņš piebilst: tas nav tur, kur pašlaik atrodas narkotiku atklāšana, lai gan tas ir tur, kur tas notiek.

Dolmetsch pievienojās farmācijas nozarei, jo viņš saprata, ka zinātne un tehnoloģija ir attīstījušās pietiekami tālu, lai radītu iespējas jaunu psihiatrisko zāļu izstrādei. Viņš arī saprata pēc gadiem ilgas akadēmiskas izpētes, ka jaunas zāles komercializācijai ir nepieciešami resursi, nauda un pacientu skaits, kas ir pieejami tādam uzņēmumam kā Novartis. Viņš saka, ka bija pienācis laiks staigāt pēc gadiem ilgas runāšanas par iespējamām autisma un šizofrēnijas ārstēšanas metodēm.

Tomēr nespēja atrast efektīvas jaunas zāles smadzeņu darbības traucējumiem — un stigmatizācija, kas ir pieaugusi ap šo neveiksmju augstajām izmaksām — nepārprotami nekad nav tālu no nozares darbinieku prāta. Uzņēmumi pēdējo 10 gadu laikā ir izstrādājuši dažas fantastiskas zāles, kas bija drošas un bija piemērotas mērķa sasniegšanai, saka Dolmetšs, pirms tika piegādāts perforators: zāles bija tikpat neefektīvas kā ūdens. Lai gan viņš ir pārliecināts, ka viņam un viņa komandai ir labāks veids, kā atklāt jaunas zāles, viņš arī atzīst, ka paies pieci līdz astoņi gadi, pirms viņi uzzinās, vai viņu stratēģija, kas balstīta uz jaunajiem ģenētiskajiem un cilmes šūnu instrumentiem, darbojas.

Tiem, kas cenšas atklāt jaunas zāles, galvenais ir atrast jaunus molekulārus mērķus, kurus ķīmiskais savienojums var droši ietekmēt tādā veidā, kas novērš slimības simptomus. Tas ir biedējošs izaicinājums. Un joprojām nav skaidrs, kā un pat vai pieaugošās zināšanas par to, kas notiek nepareizi to cilvēku smadzenēs, kuriem ir psihiski traucējumi, var tieši novest pie šādu zāļu lietošanas. Bet vismaz tagad, pēc gadu desmitiem ilgušiem strupceļiem, narkotiku pētniekiem beidzot ir daži rīki, kas viņiem nepieciešami, lai sāktu metodiski pārbaudīt stratēģijas šo mērķu atrašanai un rīcībai. Kad mums beidzot ir labāks veids, kā meklēt zāles tādu slimību ārstēšanai kā autisms un šizofrēnija, saka Dolmetšs, to neizmantot būtu noziegums.

paslēpties