Suņi-pavadoņi

Ideāls bokseris ir spēcīgs, taisnas uzbūves, gluds. Audzētāji to novērtē par noslīpēto galvu. Galvas skaistums ir atkarīgs no purna un galvaskausa harmoniskās proporcijas, izlasiet Amerikas Kennelkluba šķirnes standartus. Strupais purns ir viena trešdaļa no galvas garuma no pakauša līdz deguna galam un divas trešdaļas no galvaskausa platuma. Inteliģents un modrs bokseris sniedz graciozitāti ar katru kustību.

Arī boksera graciozās uzbūves pamatā esošā genoma struktūra ir lieliska, saka Kerstina Lindblada-To, molekulārā biologe, kas vadīja suņa genoma sekvencēšanu. Būdama Genomu sekvencēšanas un analīzes programmas līdzdirektore Plašā genoma medicīnas institūtā, Lindblad-Toh ir pārraudzījusi arī projektus, kas saistīti ar peli un oposumu, tāpēc viņa ir labi kvalificēta, lai novērtētu boksera genoma skaistumu. Šī skaistuma avots ir relatīvs ģenētiskās daudzveidības trūkums, kas ir simts gadus ilgas stingri kontrolētas vairošanās rezultāts, lai iegūtu tādas īpašības kā harmoniski proporcionāli galvaskausi. Suņu šķirņu ģenētiskā viendabība un to atšķirību šaurība nozīmē, ka suņu genomā ir vērtīgas norādes par izplatīto slimību cēloņiem gan suņiem, gan cilvēkiem.

Suņa genoms ir aptuveni 2,4 miljardus bāzu garš, bet Lindblada-Toha grupa spēja to sekvencēt tikai sešos mēnešos. Plašais institūts, ko kopīgi vada MIT un Hārvardas universitāte, ir ģenētisks spēkstacija, kas katru gadu spēj sekvencēt 60 miljardus bāzu (burtus genoma alfabētā) ar 99 procentu precizitāti, kas ir līdzvērtīgs vairākiem cilvēka genoma projektiem. Tam ir lielāka sekvences jauda nekā gandrīz jebkurai citai publiskai vai akadēmiskajai iestādei pasaulē.

Mūsdienās liela daļa šīs jaudas ir atvēlēta Broadas zīdītāju genoma projektam. The Broad ir viens no trim pētniecības centriem, ko finansē Nacionālie veselības institūti, lai tuvāko gadu laikā palielinātu to zīdītāju skaitu, kuru genomi ir sekvencēti, līdz aptuveni 30. (Pārējie divi centri atrodas Beiloras Medicīnas koledžā Hjūstonā un Vašingtonas Universitātes Medicīnas skolā Sentluisā.) Lindblad-Toh pārrauga sekvencēšanas un analīzes projektus vairāk nekā 20 dzīvniekiem Broadā, nodrošinot resursus pētniekiem, kuri pētot cilvēku slimības, paļauties uz dzīvnieku modeļiem. Viņas komandas centieni radīs vairāk skaidrības par to, kā tiek regulēts mūsu pašu genoms, un aizpildīs nepilnības mūsu izpratnē par cilvēka evolūcijas vēsturi. Galu galā šis darbs varētu palīdzēt atbildēt uz dažiem pārliecinošiem jautājumiem: kas padara zīdītāju par zīdītāju, primātu par primātu un kas padara mūs par cilvēkiem?

Multivide

• Skatiet Broad Institutes attēlus un viņu darbu.

Nedabiska atlase
2002. gadā, kad suņu pētnieki Lindbladai-Tohai jautāja par dzīvnieka genoma sekvencēšanu, viņa nodomāja: Oho, šim ir jābūt ideālajam modelim. Cilvēku vadīta audzēšana ir radījusi grumbuļainus šarpejus, mohawked Rodēzijas ridžbekus un slaidus borzojus ar skaistām līnijām. Bet, kad jūs bagātināties ar konkrētām vēlamām iezīmēm, jūs diemžēl bieži vien ar tām uztverat slimības pazīmes, saka Lindblad-Toh. Līdzās raksturīgajām iezīmēm katrai šķirnei ir raksturīgas ģenētiskas ievainojamības: attīstības defekti, sirds slimības, gūžas locītavas problēmas, vēzis. Suņi cieš no daudzām tādām pašām slimībām kā cilvēki, tāpēc pētnieki var izmantot savu genomu, lai noteiktu abu sugu slimību ģenētiskos cēloņus.

Lindblad-Toh un viņas līdzstrādniekiem Nacionālajā cilvēka genoma pētniecības institūtā (NIH daļa) vispirms bija jānosaka, kuru šķirni secināt. Cilvēki ir dramatiski samazinājuši dažu suņu ģenētisko daudzveidību, audzējot, piemēram, tikai buldogus ar visgrūtāko buldogu un bokserus ar kvadrātiskāko žokli. Šķirnes ar mazu ģenētisko daudzveidību sekvencēšana ir vienkāršāka, jo katras hromosomas divas kopijas – viena no mātes, viena no tēva – ir līdzīgas viena otrai. Tātad, kad sākotnējā analīze liecināja, ka bokseri ir vieni no ģenētiski mazāk daudzveidīgākajiem no visām suņu šķirnēm, pētniekiem bija savs temats.

Pat tad, ja ģenētiskā daudzveidība ir ierobežota, genoma uzzīmēšana ir kā ļoti lielas, ļoti sarežģītas puzles salikšana, kuras gabali ir izkaisīti pa visu māju — iespīlēti starp dīvānu spilveniem vai zem sinepju burkas ledusskapja aizmugurē. Pirmkārt, pētniekiem ir jāatrod un jāidentificē visi gabali; tad viņi saskaras ar milzīgo puzles salikšanas darbu. Lindblada-To un viņas līdzstrādnieki sešus mēnešus pavadīja, lai sekvenētu sievietes bokseres genoma segmentus un trīs vai četras reizes ilgāk tos saliktu kopā un analizētu. Viņi žurnālā publicēja suņa genomu, kā arī plašu analīzi, salīdzinot to ar peles un cilvēka genomiem. Daba 2005. gada decembrī.

Lindblad-Toh un viņas komanda arī salīdzināja boksera genomu ar esošo pūdeļa genoma apsekojuma secību un deviņu citu suņu šķirņu genomu daļējām sekvencēm, kuras viņi bija sagatavojuši šim nolūkam. Kā viņi gaidīja, lai gan katrai šķirnei ir savas atšķirīgās iezīmes un mutācijas, visas šķirnes joprojām ir ļoti līdzīgas viena otrai. (Mājas šķirnes nav sastopamas pietiekami ilgi, lai iezagtos liela daudzveidība.) Šīm līdzībām suņu šķirnēs un starp tām vajadzētu atvieglot ar slimībām saistītās mutācijas pamanāmību. Pētnieki no Broad un citur pašlaik atklāj slimību gēnus suņiem ar American Kennel Club/Canine Health Foundation un Morris Animal Foundation palīdzību. Pētnieki dodas uz suņu izstādēm, lai savāktu asins paraugus un ciltsrakstus, vai arī viņi saņem paraugus no veterinārārstiem. Izmantojot DNS mikroshēmas, viņi pēc tam meklē ģenētiskās atšķirības starp veseliem suņiem un tiem, kuriem ir slimības.

Lindblad-Toh saka, ka viņa un citi plašie pētnieki ir identificējuši apmēram 10 gēnus tādām vienkāršām iezīmēm kā apmatojuma krāsa un sarežģītas slimības, piemēram, vēzis; viņi arī pēta gēnus, kas saistīti ar kardiomiopātiju un diabētu. Protams, kad atrodat suņu slimības gēnu, jūs nekavējoties meklējat cilvēkus ar tādu pašu slimību, viņa saka. Suņi un cilvēki ir diezgan cieši saistīti, un tiem ir kopīgas lielākās daļas to pašu gēnu versijas.

Tomēr suņiem ir daudz vieglāk atklāt slimības mutācijas. Divi nejauši rotveileri ir daudz ciešāk saistīti nekā divi nejauši cilvēki. Ja abiem rotveileriem attīstās kaulu vēzis, kas viņu šķirnei ir izplatīts, slimību, iespējams, izraisīs vairākas mutācijas, ko pārnēsā abi suņi. Bet diviem cilvēkiem ar kaulu vēzi ir mazāka iespēja, ka viņiem būs kopīgas slimības izraisošas mutācijas. Vēža pētījumos mums bija apmēram 50 līdz 100 slimu suņu, saka Lindblad-Toh. Lai redzētu līdzīgus modeļus, jums ir nepieciešams daudz lielāks cilvēku skaits — tūkstošiem pacientu un veseli cilvēki. Izpratne par to, kuras mutācijas izraisa slimību suņiem, palīdz pētniekiem noskaidrot, kur meklēt slimību izraisošas mutācijas cilvēkiem.

Gandrīz divus gadus pēc suņa genoma publicēšanas sāk īstenoties tā solījums kā līdzeklis cilvēku slimību izpētei. Lindblad-Toh saka, ka viņas grupa cer identificēt mutācijas, kas saistītas ar osteosarkomu, kas ir rets, bet nāvējošs vēzis pusaudža gados. Nākamā gada laikā būs ļoti aizraujoši noskaidrot, vai [suņu gēnu mutāciju pētījumos gūtās atziņas] pielietojot cilvēkiem ar tām pašām slimībām, tiks parādītas arī to pašu gēnu mutācijas, viņa saka. Mana prognoze ir jā. Es domāju, ka, ja jūs varētu atrast spēcīgus riska faktorus cilvēkiem, izmantojot suņus, tas būtu liels ieguvums.

Ārpus gēniem
Kad mēs analizējām peles un cilvēka genomus, mēs atklājām, ka tie ir 5% funkcionāli, saka Lindblad-Toh. Tas nozīmē, ka 5 procenti no katras radības genoma ir ļoti līdzīgi 5 procentiem no otras būtnes genoma, kas liecina, ka saistītajām sekvencēm ir jākalpo kādam mērķim. Izrādījās, ka suņa genomā ir tie paši 5 procenti, kas pārklājas cilvēkiem un pelēm, kas apstiprina, ka tā nav tikai nejaušība. Tomēr lielākā daļa no šiem 5 procentiem nav gēni.

Mūsu genoms sastāv no 46 hromosomām, kas ir atšķirīgas, garas organisko savienojumu ķēdes, kas pazīstamas kā A, T, C un G — DNS burti. Genoma sekvencēšana nozīmē noskaidrot, kurš burts vai bāze atrodas katrā ķēdes punktā. Gēni ir posmi, kur bāzes izrunā kodu, ko var pārvērst olbaltumvielās; tie veido 1,5 procentus no genoma. Taču pārsteidzoši 95 procenti mūsu genoma ir mutācijām pakļauts gobbledygook, ģenētiskais ekvivalents teikumiem, ko varat izteikt, neapmierināti sitot galvu pa tastatūru.

Tagad biologi mēģina raksturot genoma funkcionālās daļas, kas nav gēni - reģioniem, kuriem, viņuprāt, ir svarīga loma gēnu regulēšanā. Viņi vēlas identificēt šos reģionus un uzzināt, kādi elementi tajos ir, kā tie ir sakārtoti un kā tie darbojas.

Labākais veids, kā atrast regulējošos elementus gobbledygook vidū, ir aplūkot to, kas ir saglabāts — tas, kas paliek nemainīgs — dažādās sugās. Genomu salīdzināšana ir gandrīz kā Rosetta akmens, saka Lindblads-Tohs. Ar to pašu vēstījumu, kas izgrebts grieķu alfabētā, hieroglifos un demotiskā rakstībā (sava ​​veida kursīvi hieroglifi), Rosetta akmens ļāva atšifrēt pēdējās divas rakstīšanas sistēmas. Tāpat genomos jums ir burtu virkne; viss svarīgais paliks nemainīgs.

Lielākā daļa genoma ir tikai mirusi telpa starp gēniem, kur bāzu secība nav svarīga dzīvības funkcijām. Mutācijas, kas rodas šādos posmos, dažkārt rada funkcionālas secības, taču tās parasti nav ne noderīgas, ne kaitīgas. Tas nozīmē, ka tie uzkrājas salīdzinoši ātri: neietekmējot indivīda izredzes vairoties, tie nav pakļauti dabiskajai atlasei, tāpēc tie tiek pārnesti daudz biežāk nekā izmaiņas funkcionālajās zonās, kas bieži vien ir kaitīgas.

Jo vairāk evolūcijas laika ir starp divām zīdītāju [sugām], jo vairāk mainīsies nesvarīgās lietas, saka Lindblads-Tohs. Bet DNS virknei, kuras secība ir saglabāta nemainīga visās sugās, iespējams, ir svarīga funkcija. Kad pētnieki precīzi nosaka šīs sekvences apgabalos starp gēniem, viņi var tās pārbaudīt atsevišķi, lai noteiktu to funkcijas.

Tomēr ir grūti salīdzināt cilvēka genomu ar tālu radniecīga organisma, piemēram, rauga, genomu: lai paplašinātu Rosetta akmens metaforu, abi teksti satur pārāk daudz dažādu vēstījumu. Produktīvāk ir salīdzināt genomus, kuros ir daudz tādu pašu vēstījumu, piemēram, cilvēka un suņa genomu. Lai patiešām izprastu cilvēka genomu, mēs koncentrējamies uz zīdītājiem, saka Lindblad-Toh. Plaši zinātnieki, no kuriem daži piedalījās Cilvēka genoma projektā pirms institūta dibināšanas 2003. gadā, ir bijuši iesaistīti šimpanzes, peles, suņa un zirga, kā arī citu dzīvnieku, sekvencēšanā. (sk. The Broad’s Menagerie, M17. lpp.) . Plašajā teritorijā notiek arī darbs pie jūrascūciņas, ziloņa, truša, mazā brūnā sikspārņa, krūmu mazuļa un zemes vāveres.

Pētnieki sākotnēji izpētīja funkcionālos 5 procentus no cilvēka genoma, salīdzinot tos ar tikai viena cita dzīvnieka, peles, genomu. Suņa genoma pievienošana radīja spēcīgu triādi. Tagad pētnieki koncentrējas uz to, ko dara funkcionālie elementi, kas nav gēni. Pieaug pierādījumi, ka tie regulē genomu. Bez regulējošiem elementiem gēns būtu kā nelasīta grāmata, kas krāj putekļus bibliotēkas krātuves stūrī: tikai inerta burtu virkne.

Zināt, ko katrs gēns dara, ir ļoti svarīgi, taču ar to nepietiek. Dažas slimības acīmredzami ir saistītas ar viena proteīna neesamību, saka Lindblad-Toh; enzīmu trūkums ir piemērs. Bet ar tādām izplatītām slimībām kā vēzis vai diabēts, tas varētu būt atkarīgs no tā, cik daudz vai maz olbaltumvielu jūs ražojat un vai jūs to pagatavojat īstajā laikā vai nē. Šķiet, ka šos faktorus kontrolē regulējošie elementi.

Mana stingra pārliecība ir tāda, ka daudzas izplatītas slimības izraisa regulējošas mutācijas, saka Lindblad-Toh. Šķiet, ka agrīnie Broad Institute pētījumi par suņu genomu atbalsta viņas hipotēzi. Plaši pētnieki meklē mutācijas, kas saistītas ar vairākām pazīmēm un slimībām, tostarp balto apvalku, vairogdziedzera problēmām, kaulu vēzi, sirds problēmām un šarpeja drudzi. Attiecībā uz vairākiem no tiem ir provizoriski pierādījumi, ka atbildīgās mutācijas atrodas ārpus gēniem - regulējošajos elementos.

Ir daudz vieglāk noteikt, kur šie elementi atrodas genomā, nekā noskaidrot, ko un kā viņi dara. Viena veida regulators, ko sauc par pastiprinātāju, sāk procesu, kas ļauj gēniem nodot informāciju. Uzlabotāji var atrasties gēnos, kurus tie regulē, to tuvumā, vai ļoti tālu no tiem. Pētnieki izvirza hipotēzi, ka proteīni saistās ar pastiprinātāju un apgabalu tieši pirms gēna; tie arī saistās viens ar otru, velkot DNS apkārt cilpā un ļaujot sākt gēna transkripciju. Bet šādus mehānismus tikai sāk saprast.

Kas mūs padara par zīdītājiem
Suņa genoma salīdzināšana ar peles un cilvēka genomu palīdzēja pētniekiem noteikt virkni regulējošo elementu; turpmākā analīze parādīja, ka visos trīs zīdītājiem puse no šiem elementiem ir apvienoti tikai ap 240 gēniem. Citiem vārdiem sakot, šķiet, ka 50 procenti mūsu visvairāk konservēto elementu regulē ne vairāk kā 1 procentu mūsu gēnu.

Tātad, ko tie gēni dara, lai būtu pelnījuši šādu īpašu attieksmi? Izrādās, ka attīstības laikā viņiem ir galvenā loma. Viņi kontrolē mūsu ķermeņa plānu, kas ir projekta bioloģiskais ekvivalents. Nosakot mūsu mugurkaula konfigurāciju, mūsu smadzeņu struktūru un pretstatā esošo īkšķu stāvokli, tie padara mūs par mugurkaulniekiem, zīdītājiem, primātiem.

Protams, ir ļoti svarīgi, lai pēda būtu tur, kur iet, nevis nejauši uz galvas, saka Lindblads-Tohs. Mēs domājam, ka esam atklājuši, ka aptuveni šiem 200 gēniem ir liela daļa no šiem regulējošajiem elementiem. Tie būtībā ir galveno gēnu galvenie regulatori, kas padara zīdītājus par zīdītājiem. Daži no šiem regulējošiem elementiem ir tik svarīgi, ka tie ir labāk saglabāti starp sugām nekā gēni.

Oposuma genoma analīze, ko publicēja Broad pagājušā gada maijā, vēl vairāk apstiprina Lindblad-Toh hipotēzi, ka pastāv zīdītāju galvenie regulatori. Oposumi atrodas citā zīdītāju ciltskoka zarā: tie ir marsupials, savukārt cilvēki, suņi un peles ir eiterieši – zīdītāji ar placentu. Katram genomam, ko mēs pievienojam, mēs turpinām balstīties uz hipotēzi, ka funkcionālie 5 procenti no cilvēka, peles un suņa genomiem ir raksturīgi zīdītājiem un eiteriešiem, saka Lindblad-Toh. Aplūkojot oposumu un citus galvenos mugurkaulnieku koka zarus, mēs redzam, ka ir pievienoti jauninājumi. Tas nozīmē, ka oposumi nedala visus 5 procentus, kas ir placentas zīdītājiem. Liela daļa regulējošo elementu atšķirību marsupialiem ir saistīta ar ķermeņa plāna gēniem. Šīs variācijas var būt tas, kas padara oposumus par marsupialiem, un tas, kas nemainās, var būt svarīga zīdītāju sastāvdaļa.

Lindblads-Tohs saka, ka ir pāragri jautāt, kas padara primātu par primātu vai kas padara cilvēkus par cilvēkiem. Tomēr šķiet, ka neironu ceļu attīstību regulē primātiem specifiski gēni. Katrai kārtībai, katrai dzīvnieku sugai, iespējams, ir savi jauninājumi, kurus kontrolē galvenie regulatori genoma negēnos apgabalos.

Šobrīd Lindblad-Toh saka, ka viņa un citi plašie pētnieki tikai mēģina apkopot šo galveno regulatoru pamata katalogu. Kad būs sekvencētas vairākas sugas, varēs sākt atbildēt uz lielākiem jautājumiem. Tā kā šī genomu zvērnīca turpina augt, suņi — sen cilvēka labākie draugi uz lauka un fermā — arī laboratorijā izrādās vērtīgi kompanjoni.

paslēpties