211service.com
Tagad mēs varam pielāgot vēža ārstēšanu katram audzējam
Bet vai jebkurš uzņēmums var atļauties ražot vienreizēju medicīnisko aprūpi?
2018. gada 17. oktobris
Informācijas paneļa attēls ar atlasēm — vēža veids: plaušu vēzis, vēža stadija: 3, ķīmiskie nosaukumi, flakons, kas pildīts ar krāsainiem šķidrumiem, atlasīti nukleotīdi, ārstēšanas laiks: 4–6 nedēļas.
Pirmo reizi kāds iepazīstināja Genentech augstāko vadību par personalizētu pretvēža vakcīnu, tas neizdevās labi. Es domāju, ka būs dumpis, atceras Ira Melmana, toreizējā Genentech onkoloģijas pētījumu vadītāja.
No otra galda viņš vēroja, kā zinātniskās pārbaudes komiteja drūmi krata galvas, kamēr viņa komandas locekle un ilggadējā līdzstrādniece Lelija Delamarra izteica savu viedokli. Tad viņš dzirdēja, kā klīniskās attīstības vadītājs pagriezās pret blakussēdētāju un nomurmināja: Pār manu mirušo ķermeni. Vakcīna nekad nedarbosies.
Šis stāsts bija daļa no mūsu 2018. gada novembra numura
- Skatiet pārējo izdevuma daļu
- Abonēt
Tas notika 2012. gadā. Vēža imūnterapija, kas izmanto cilvēka imūnsistēmu, lai uzbruktu audzējiem, tagad ir viena no daudzsološākajām medicīnas jomām un viens no lielākajiem sasniegumiem onkoloģijā pēdējo gadu desmitu laikā. Bet pagāja ilgs laiks, lai tur nokļūtu. Līdz nesenai jaunai populāru imunoloģijas zāļu klasei šī joma bija bēdīgi slavena ar apšaubāmu zinātni, ažiotāžu un iespaidīgām vilšanās.
Un tas, ko Melmans un viņa komanda tajā dienā ierosināja, pārsniedza imūno šūnu turbopūti, lai tās labāk varētu uzbrukt vēzim. Viņi runāja par vakcīnu, kas ir precīzi pielāgota, lai stimulētu imūnsistēmu reaģēt uz konkrētiem audzējiem. Ja tas darbotos, dažos gadījumos pieeja varētu būt vēl spēcīgāka nekā citi imūnterapijas veidi. Bet tas saskārās ar virkni biedējošu šķēršļu. Ja Genentech, Sanfrancisko bāzētais biotehnoloģiju uzņēmums, kas pieder Šveices farmācijas gigantam Roche, mēģinātu izstrādāt vakcīnu, kas varētu uzbrukt atsevišķiem audzējiem, tai nebūtu tikai jāpieņem jauni zinātnes sasniegumi; tai būtu arī jāpieņem pilnīgi jauns un nepārbaudīts uzņēmējdarbības modelis. Tas ir tāpēc, ka Melmana un Delamarra iecerēto vakcīnu nevarēja ražot tradicionālā veidā, lielās partijās, kuras varētu iepakot vairumā, novietot noliktavā un izsniegt no plaukta jūsu vietējā aptiekā.
Kad Melmans un Delamarre teica personalizētu, viņi to tiešām domāja. Katras vakcīnas sastāvs būtu balstīts uz katra pacienta audzēja DNS īpašībām. Uzņēmumam būtībā būtu jāveic atsevišķa ārstēšana katram pacientam.
Šīs arī nebūtu tādas zāles, kuras jūs varētu pasūtīt ar recepti rokās un saņemt dažu dienu laikā, piemēram, Genentech ļoti veiksmīgās pretvēža zāles Herceptin un Avastin. Lai izveidotu šīs zāles, uzņēmumam katram pacientam būtu jāorganizē daudzpakāpju process, kas jāveic vairākās vietās. Katram pacientam būtu nepieciešama biopsija, audzēja audiem būtu jāveic pilnīga genoma sekvencēšana, rezultātiem būtu nepieciešama sarežģīta skaitļošanas analīze, un pēc tam būtu jāizstrādā atsevišķas vakcīnas un jāievieto ražošanas rindā. Teorētiski, ja vakcīnas tiktu ražotas lielā apjomā, tam būtu jānotiek simtiem reižu nedēļā. Un tam būtu jānotiek ātri.
Ja kāds procesa posms noiet greizi, ja notiek piegādes kļūda vai partija ir piesārņota, tas var izrādīties nāvējošs, jo vēzis negaida.
Nav brīnums, ka Genentech vadība bija tik skeptiska.
Pēc šīs katastrofālās pirmās tikšanās Melmans un Delamarre atkāpās uz savām laboratorijām. Pēc dažiem mēnešiem viņi atgriezās ar aizraujošākiem datiem: viņi bija identificējuši konkrētus mērķus vēža šūnās, mērķus, kuriem imūnās šūnas varētu uzbrukt. Viņiem bija arī jauni, pārliecinoši pētījumi no arvien lielāka skaita citu akadēmisko grupu par viņu pieejas iespējamību. Un kritiski viņiem bija provizorisks plāns, kā pati Genentech varētu spert pirmos provizoriskos soļus, lai pielāgotu ārstēšanu padarītu par ekonomiski dzīvotspējīgu produktu.
Šoreiz uzņemšana bija savādāka. Komiteja parakstīja pētījumu, kura kulminācija būtu 2016. gadā ar 310 miljonu dolāru darījumu ar Vācijas uzņēmumu BioNTech, kura rīcībā ir paņēmiens personalizētu vakcīnu ražošanai audzēju ārstēšanai. Pagājušā gada decembrī partneri uzsāka plašu cilvēku testēšanas kārtu, kas bija vērsta uz vismaz 10 vēža veidiem un reģistrēja vairāk nekā 560 pacientus visā pasaulē.
Genentech galvenajā mītnē Melmana un Delamarre mazā komanda tagad ir kļuvusi par simtiem cilvēku armiju, kurā ir ne tikai vientuļi laboratorijas darbinieki, bet arī piegādes ķēdes speciālisti, regulatīvie eksperti, diagnostikas speciālisti un vesela virkne konsultantu, kas visi ir koncentrējušies uz darbietilpīgo uzdevumu. izdomāt, kā viņu daudzsološā jaunā produkta ražošanu — ja tas turpinātu demonstrēt līdz šim novērotās spēcīgās sekas — varētu palielināt tā, lai uzņēmums nenovestu pie bankrota.
Tas nekad nav darīts, tāpēc mēs mācāmies, kā ejam, saka Šons Kellijs, projekta komandas vadītājs, kas pārrauga pūles.
Tāpat arī Genentech un BioNTech nav vienīgie uzņēmumi, kas tagad iespiežas šajā jaunajā teritorijā. 2017. gada beigās Kembridžā, Masačūsetsā bāzētais biotehnoloģijas uzņēmums Moderna paziņoja, ka sadarbībā ar farmācijas gigantu Merck plāno sākt izmēģinājumus ar cilvēkiem ar vakcīnu, kas paredzēta cietiem audzējiem. Cits uzņēmums Neon Therapeutics, kuru dibināja pētnieki Dana Farber Cancer Institute un Vašingtonas universitātē, maijā ārstēja savu pirmo pacientu 1. fāzes pētījumos ar līdzīgu vakcīnu, kas iegūta, izmantojot citu metodi. Tā šovasar IPO piesaistīja 100 miljonus ASV dolāru, ko lielā mērā noteica optimisms attiecībā uz tās pieeju.
Uzņēmumam būtībā būtu jāveic atsevišķa ārstēšana katram pacientam.
Pirmās patiesi personalizētās vēža vakcīnas tehnoloģija vēl nav pierādīta. Un visas šīs terapijas, visticamāk, būs dārgas, Melmans nesen atzina, sēžot plašā konferenču telpā pie sava biroja Genentech galvenajā mītnē Sanfrancisko dienvidos. Taču viņš uzstāj, ka, ja tas viss tiek darīts pareizi, papildu izmaksas un mazākas peļņas summas vairāk nekā kompensēs milzīgais cilvēku skaits, kuri izmantotu ārstēšanu.
Jūs varat iedomāties scenāriju, kurā katrs vēža slimnieks gūtu labumu no šīs vakcīnas, viņš saka. Tas ir nedzirdēts.
Cīņa pret sevi
Zinātniekus jau vairākus gadu desmitus interesē iespēja, ka vēža lielākais spēks — tā spēja mutēt un attīstīties — varētu būt arī viena no tā lielākajām ievainojamībām.
Galu galā vēzis vispirms izraisa mutācijas šūnu DNS, liekot šūnām, kas tās nes, nekontrolējami augt un vairoties. Jau pagājušā gadsimta 40. gados daži pētnieki apgalvoja, ka imūnsistēmas šūnu asinssuņiem varētu būt iespējams piesātināt konkrēta audzēja smaržu, kaut kādā veidā tos apstrādājot ar vakcīnu, kas palīdzēja atpazīt audzēja mutācijas. Vairāki pētnieki ir eksperimentējuši un turpina eksperimentēt ar metodēm, kas ietver imūno šūnu izņemšanu no ķermeņa, to ģenētisko inženieriju un pēc tam to atkārtotu ievadīšanu, cerot izraisīt spēcīgu reakciju. Citi vēža imunologi ir koncentrējušies uz zāļu izstrādi, lai izslēgtu imūnsistēmas T šūnu molekulāros slēdžus, kas var traucēt to spēju uzbrukt.
Taču līdz nesenam laikam zinātniskie instrumenti vienkārši nepastāvēja, lai izmantotu izsmalcināto personalizēto pieeju, ko tagad īsteno Genentech — pieeju, kas prasa, lai zinātnieki pilnībā raksturotu atsevišķu vēža audzēju, identificētu visvairāk uzbrūkošās mutācijas un pēc tam izstrādātu personalizētu vakcīnu, kas provocēt imūnsistēmu, lai tās mērķētu.
Problēma bija noteikt pareizo mērķa molekulu audzēja šūnā vai, kā pētnieki domāja, antigēnus, kas piesaistītu imūno šūnu uzmanību. Tas bija tik daudz darba, lai identificētu antigēnus pagātnē, saka Roberts D. Šreibers, Vašingtonas universitātes imūnterapijas direktors. Jūs varētu veikt visu šo darbu, un tad jūs iegūstat vienu antigēnu no viena indivīda, kas ne vienmēr ir redzams nevienam citam indivīdam.
Tas viss mainījās līdz ar lētas ģenētiskās sekvences parādīšanos. 2008. gadā, piecus gadus pēc tam, kad Cilvēka genoma projekts publicēja pirmā cilvēka genoma secību, zinātnieki publicēja pirmo vēža šūnas genoma secību. Drīz pēc tam zinātnieki sāka salīdzināt DNS audzēja šūnās un veselās šūnās, lai raksturotu neskaitāmos veidus, kā tie atšķiras. Šie pētījumi apstiprināja, ka visās vēža šūnās ir simtiem, ja ne tūkstošiem, mutāciju, no kurām lielākā daļa ir unikāla katram audzējam.
2012. gadā vācu pētnieku komanda BioNTech zinātnieku vadībā sekvencēja plaši izmantotu peles audzēja šūnu līniju, kas paredzēta cilvēka melanomas šūnu atdarināšanai. Viņi identificēja 962 mutācijas un izmantoja RNS sekvencēšanu, lai identificētu 563, kas tika izteiktas gēnos. Pēc tam grupa izveidoja vakcīnas, kas izgatavotas no proteīnu fragmentiem, kas saturēja 50 mutācijas, un injicēja tās pelēm, lai noskaidrotu, vai tas stimulēs imūnsistēmu reaģēt. Apmēram vienu trešdaļu — 16 no mutācijām — atklāja imūnsistēma, un piecas no tām radīja imūnreakciju, kas īpaši izstrādāta, lai uzbruktu jebkurai šūnai, kurā konstatētas šādas mutācijas.
Tie bija konkrēti pierādījumi, kas liecināja, ka genoma sekvencēšanu var izmantot, lai izstrādātu efektīvu pretvēža vakcīnu, kas vienlaikus spēj novest imūnsistēmu uz vairāku mutāciju takas, un ka šāda vakcīna patiešām var izraisīt imūnsistēmu uzbrukumam audzējam. Sacensības notika, lai atbildētu uz nākamajiem loģiskajiem jautājumiem: kāpēc cilvēka imūnsistēmu var stimulēt, lai tā uzbruktu dažām mutācijām, bet ne citām? Un kā mēs varam noskaidrot, kuras mutācijas, visticamāk, ir neaizsargātas?
Pēc Melmana mudinājuma Delamarre paņēma paša Genentech laboratorijas peles un sekvencēja to audzēja šūnas, identificējot 1200 atsevišķas mutācijas, kas nav sastopamas normālos audos. Tad viņa izmērīja, kā T šūnas dabiski reaģēja uz tām. Viņa atklāja, ka no šīm 1200 mutācijām peļu imūnsistēma bija sākusi uzbrukt tikai divām.
Lai atbildētu, kāpēc tikai šīs divas mutācijas piesaista imūnreakciju, Delamarre sīkāk aplūkoja mijiedarbību starp vēža DNS un peles imūnsistēmas galveno komponentu, kas pazīstams kā galvenais histokompatibilitātes komplekss, ko cilvēkiem sauc par cilvēka leikocītu antigēnu. sistēma (HLA). HLA komplekss ietver 200 dažādus proteīnus, kas izvirzīti no šūnu virsmām, piemēram, mikroskopiski īkšķi uz plakātu dēļa. Kad imūnās šūnas konstatē nepiederoša proteīna fragmenta klātbūtni — nevēlama vīrusa vai baktērijas gabalu vai mutāciju —, tās atskan trauksmes signālu un liek organismam tai uzbrukt.
Delamarre bija noteikusi, ka aptuveni septiņas no 1200 audzēju mutācijām, ko viņa bija identificējusi, HLA parādīja uz šūnu virsmas. Kad viņa izpētīja šo septiņu proteīna fragmentu struktūru, viņas uzmanību pievērsa kaut kas: abos imūnsistēmas atpazītajos mutācijas bija pamanāmas uz šūnu virsmas, kas bija vērstas uz augšu pret garāmejošajām imūnšūnām. Tie, ko imūnsistēma bija ignorējusi, bija vērsti uz leju un bija paslēpti rievās šūnu virsmā vai aizklāti uz HLA malām. Imūnsistēma uzbruka šīm divām mutācijām, jo tās bija visvieglāk atklāt. Injicējot pelēm vakcīnu, kas paredzēta, lai mērķētu uz šīm divām mutācijām, viņa varētu uzlabot to ķermeņa spēju cīnīties ar audzējiem.
Šie atklājumi kopā palīdzēja viņai un Melmanam pārliecināt Genentech pārbaudes komiteju, ka ir vērts meklēt pretvēža vakcīnu.
Ar seju pret mūziku
Genentech galvenā mītne atrodas industriālajā parkā netālu no Kalifornijas šosejas 101, un tā ir plaša pilsētiņa ar stikla ēkām, milzīgām noliktavām un zālieniem klātiem pagalmiem. Kādā saulainā pagājušā augusta rītā jautras vīriešu un sieviešu grupas kreklu piedurknēs un T-kreklos nesteidzīgi staigāja pa pagalmu ārpus uzņēmuma kafejnīcas. Tika izveidota grupa, kas gatavojās pusdienlaika pūli nomierināt ar blūzu, savukārt netālu daži virtuves darbinieki gatavoja āra grilus, lai pagatavotu ēdienu darbiniekiem.
Lielu daļu no tā apmaksā pretvēža zāles. Genentech ieguva apstiprinājumu savām pirmajām vēža ārstēšanas metodēm 1997. gadā, un kopš tā laika uzņēmums ir ieviesis ne mazāk kā 15 no tiem.
Ja kāds procesa posms noiet greizi, nosūtīšanas kļūda vai partija ir piesārņota, tas var izrādīties nāvējošs.
Bet vēzis vakcīna ir nezināma teritorija. Sākotnējie izmēģinājumi ar cilvēkiem, ko Genentech un BioNTech uzsāka pagājušajā gadā, tiek veidoti kā tests ne tikai vakcīnas efektivitātei, bet arī abu partneru spējai paplašināt jauno tehnoloģiju. Pēc konstrukcijas izmēģinājuma ģeogrāfiskā darbības joma un apstākļu skaits ir plašs — līdz šim Genentech un BioNTech ir atvēruši vietnes ASV, Apvienotajā Karalistē, Beļģijā, Kanādā un Vācijā, un, visticamāk, tās paplašināsies arī citās valstīs. globuss.
Vakcīnu izgatavošana pat nelielam pacientu skaitam agrīnajos pētījumos bija ārkārtīgi sarežģīts process, saka BioNTech izpilddirektors Ugurs Sahins, veterāns vēža pētnieks, kurš bija līdzdibinātājs uzņēmumam 2008. gadā. Visu virzīja pipetēšana un cilvēki, kas atradās uz stenda, kas ražoja vakcīnas. , viņš saka. Tāpēc mums bija ļoti maza jauda.
BioNTech ir spējis automatizēt dažas funkcijas un samazināt katras vakcīnas izgatavošanas laiku no trim mēnešiem līdz aptuveni sešām nedēļām. Pašlaik tiek mēģināts to samazināt līdz četrām nedēļām līdz gada beigām.
Uzņēmums tagad gada laikā var saražot simtiem vakcīnu — tā mērķis ir nākamā gada laikā sasniegt 1500. Bet, ja Genentech un BioNTech kādreiz laist produktu tirgū, tiem būs jāspēj saražot no 10 000 līdz 20 000 gadā, saka Sahins.
Sanfrancisko komandas no Genentech un BioNTech izseko progresam noteiktā vietā, kas sastāv no istabu komplekta. Uz sienām ir milzīgas diagrammas, kurās norādīts pacienta statuss, ražošanas un piegādes ķēde, katras darbības ilgums un grafiks. Galvenais ir tas, ka uz papīra tas var izskatīties kā ļoti koordinēts process, taču, ja kāds no šiem posmiem sabojājas, jūs varat nonākt situācijā, kad jums ir jāsāk no jauna, atzīmē Genentech Šons Kellijs.
Ir radušies vairāki neparedzēti izaicinājumi. Sākotnēji komanda bija pārsteigta, atklājot, ka BioNTech darbiniekiem ar līgumu bija aizliegts strādāt nedēļas nogalēs, tāpēc nebija neviena, kas saņemtu pacientu audu paraugus.
Gregs Fine, vecākais medicīnas direktors, kurš pārrauga izmēģinājumus, saka, ka ir pārsteigts par to, cik mainīgs ir bijis apstrādes laiks klīnikās un laboratorijās, kurās tiek savāktas un analizētas pašas pacientu biopsijas — problēma, jo atsevišķas vakcīnas nevar ražot. līdz paraugu saņemšanai.
Fine uzskata, ka problēma ir tāda, ka pacientiem ar metastātisku vēzi var rasties problēmas savlaicīgi nokļūt pie ārsta, jo viņi ir pārāk slimi. Daudzās savākšanas vietās vēl nav noteiktas procedūras, lai paraugus atzīmētu kā steidzamus, kas nozīmē, ka tie var pazust kopā ar citām biopsijām.
Arī vakcīnu atgriešana pašiem pacientiem ir izrādījusies problemātiska. Vismaz viena vakcīna ir aizturēta Ņujorkas muitā.
Pagaidām problēmas ir pārvaldāmas un informatīvas, jo pacientu skaits ir salīdzinoši neliels. Bet visas šīs problēmas būs jāatrisina, ja vakcīnas kādreiz kļūs plaši izplatītas. Jūs nevarēsit gaidīt sešus mēnešus, lai saņemtu vakcīnu, ja jums ir pacients ar strauji progresējošu aizkuņģa dziedzera vēzi, saka Kellijs.
Genentech amatpersonas atteicās spekulēt par iespējamo vakcīnas cenu, uzstājot, ka ir pāragri zināt. Tas būs dārgāk, saka Kellijs. Tas mums izmaksās daudz vairāk vienai personai.
Sekvencēšanas izmaksas varētu samazināties, ražošanas tīkla izveide palielinātu efektivitāti, un varētu tikt izstrādāti jauni testi vai jaunas tehnoloģijas, kas ļauj lētāk ražot pašas vakcīnas. Mēs esam veikuši aprēķinus, un mums šķiet, ka šobrīd tas ir dzīvotspējīgs, taču mēs vēlētos, lai tas, protams, kļūtu arvien dzīvotspējīgāks, viņš saka.
Tomēr pagaidām viens no daudzsološākajiem sasniegumiem vēža pētniecībā joprojām ir eksperimentāla ārstēšana. Tas varētu būt sasniegums medicīnā, taču tas saskaras ar pazīstamu loģistikas izaicinājumu: kā lēti un ātri iegūt produktu tur, kur tas ir nepieciešams.