Vai AIDS var izārstēt?

Dienvidkalifornijas universitātes novecojošā pētniecības ēkā tiek veikts 14,5 miljonu dolāru biomedicīnas eksperiments, kas vēl pirms dažiem gadiem daudziem AIDS pētniekiem būtu licis pasmieties par tā ambīcijām. Peles ir galvenie pētāmie objekti (pagaidām), un aptuveni 300 no viņiem dzīvo telpā, kas ir liela ģērbtuves izmēra. Uz telpas ārdurvīm apmestas zīmes ietver starptautiskus starptautiskus bioloģiskās bīstamības simbolus un rupjāku brīdinājumu: Šajā telpā ir: ar HIV-1 inficēti dzīvnieki. Tomēr briesmas pavada pārsteidzoša cerība. Šķiet, ka dažās inficētajās pelēs vīruss ir samazinājies līdz tik zemam līmenim, ka dzīvniekiem nav nepieciešama turpmāka ārstēšana.

Tas ir varoņdarbs, ko zāles nav paveikušas nevienam cilvēkam, lai gan spēcīgas pretHIV zāļu dienas devas, kas pazīstamas kā pretretrovīrusu līdzekļi, tagad var kontrolēt vīrusu un novērst AIDS uz gadu desmitiem. Katrs cilvēks, kurš pārtrauc lietot šīs zāles, dažu nedēļu laikā redz HIV līmeni, un tam neizbēgami seko imūnsistēmas iznīcināšana. Izārstēšanas līdzekļu trūkums — veids, kā izvadīt HIV no inficētas personas vai padarīt to nekaitīgu — joprojām ir neatrisināma un mulsinoša problēma.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2010. gada jūlija numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Tā nemaz neizskatās pēc vairāku miljonu dolāru operācijas, vai ne? joko projekta vadošā pētniece Paula Kanona, ienākot slikti smirdošajā telpā, kur plaukti ir izklāti ar pelēm, kas kopā dzīvo plastmasas būros, kas atgādina lielas kurpju kastes. Vadot ekskursiju šaurajā telpā, Kanona valkā sejas masku, matu tīklu, kleitu virs drēbēm, lateksa cimdus un auduma apavu pārvalkus virs stilīgajiem zābakiem ar papēžiem. Viņa veic šos piesardzības pasākumus, nevis lai pasargātu sevi, bet lai nodrošinātu, ka viņa nepārnēsīs bīstamu infekciju šai peļu kolonijai, kuras vērtība ir aptuveni 100 000 USD.

Eksperiments daļēji maksā tik dārgi tāpēc, ka Kanonai un viņas komandai bija jāiegādājas peles, kuras tika audzētas, lai tām nebūtu savas imūnsistēmas; AIDS vīruss parasti nevar kopēt sevi peles šūnās, padarot parastās peles bezvērtīgas kā slimību modeļus. Cilvēka imūnsistēmas cilmes šūnas tiek pārstādītas mazuļiem, kas iegūti no šīm pelēm, kad tie ir divu dienu vecumā, un nākamo dažu mēnešu laikā šīs šūnas nobriest un dažādojas, veidojot funkcionējošu imūnsistēmu. Pēc tam peles tiek inficētas ar HIV, kas uzbrūk imūnās šūnām. Taču pirms oriģinālo cilvēka šūnu pārstādīšanas pētnieki ievieš enzīmu, kas traucē proteīna gēnu, kas vīrusam ir nepieciešams, lai izraisītu uzbrukumu. Šī modifikācija padara nelielu daļu nobriedušu imūnšūnu ļoti izturīgas pret HIV, un, tā kā vīruss nogalina šūnas, kuras tas var inficēt, modificētās šūnas ir vienīgās, kas laika gaitā izdzīvo. Tādējādi HIV drīz beigsies ar mērķi. Ja šī stratēģija darbojas, vīruss ātri kļūs nekaitīgs un peles tiks efektīvi izārstētas.

Multivide

• Interaktīvs: kā varētu darboties HIV ārstēšana.

Peļu eksperimentu rezultāti līdz šim ir iepriecinoši, un Kanons cer, ka tie ieliks pamatu, lai drīzumā sāktu cilvēku pētījumus. Es vēlos izārstēt AIDS līdz manai 50. dzimšanas dienai, viņa saka; viņai tagad ir 47. Un, lai gan viņa saka, ka ir tikai pa pusei nopietna, viņas ambīcijas ir skaidras: es meklēju mājas skrējienu.

Meklēju atbildes: Eksperimentos, ko Kanona un viņas kolēģi veic, cilvēka cilmes šūnas tiek pārstādītas pelēm, kurām nav imūnsistēmas. Pirms transplantācijas cilmes šūnas tiek modificētas tā, lai neliela daļa imūnšūnu, ko tās rada, būtu ļoti izturīgas pret HIV. Cerams, ka vīruss izsīks no imūno šūnu mērķiem un ātri izzudīs, efektīvi izārstējot dzīvniekus.

HIV pētnieku aprindās izārstēšana jau sen tiek uzskatīta par netīrāko no četru burtu vārdiem: gadu gaitā dažādas daudzsološas pieejas ir bijušas neveiksmīgas, atstājot pārlieku skaļus virsrakstus, sagrautas cerības un sarūgtinātus zinātniekus. HIV vienkārši izceļas, izvairoties no uzbrukuma, gan mutējot, gan guļot zemu latentā vai neaktīvā formā, kurā tas joprojām ir dzīvotspējīgs. Šādā snaudošā stāvoklī vīruss var izdzīvot gadu desmitiem, un to pilnībā neskar pašlaik tirgū esošās zāles. Jebkurš mēģinājums izskalot šo latento vīrusu no slēpšanās riskē nodarīt vairāk ļauna nekā laba: pati ārstēšana var būt toksiska vai arī tā var neapzināti pastiprināt infekciju.

Taču pēdējos gados vadošie AIDS pētnieki atkal ir sākuši runāt par izredzēm izārstēt. Daudziem, piemēram, Cannon, mērķis ir funkcionāli izārstēt, kas ļautu pacientiem pārtraukt lietot pretretrovīrusu zāles, neriskējot nodarīt kaitējumu viņu organismā palikušajam nelielajam HIV daudzumam. Citi, ambiciozāki izmeklētāji vēlas pilnībā izskaust vīrusu — to sauc par sterilizējošu līdzekli; viņus veicina labāka izpratne par to, kas rada un uztur latentā vīrusa rezervuārus. Jebkurā gadījumā mērķis ir atbrīvot HIV inficētos cilvēkus no narkotiku lietošanas visa mūža garumā.

Duglass Ričmens, Kalifornijas Universitātes Sandjego virusologs, kurš ir rūpējies

HIV inficētiem cilvēkiem jau gadiem, tagad ir pacienti, kuri vīrusu ir pilnībā kontrolējuši ar zālēm līdz 17 gadiem. Viņi mani pārdzīvos, saka Ričmens, kuram ir 67 gadi. Viņi nemirs no AIDS. Tas ir brīnišķīgi, bet vai mums ir jābūt desmitiem miljonu cilvēku, kuri visu mūžu ārstējas?

Šādai ārstēšanai pieaug gan naudas, gan medicīniskās izmaksas. Bagātajās valstīs ikgadējie izdevumi par zālēm sasniedz tūkstošos dolāru uz vienu HIV inficētu cilvēku. Daudz lētākas zāļu ģenēriskās versijas ir izsniegtas četriem miljoniem pacientu nabadzīgajās valstīs, taču bagātās valdības, kas sedz lielāko daļu šī rēķina, tagad ir bez naudas un uztraucas par labdarības organizācijas uzturēšanu. Un tiek lēsts, ka vēl pieciem ar pusi miljoniem cilvēku steidzami nepieciešama ārstēšana, bet viņiem nav piekļuves.

Turklāt dzīvošana ar HIV gadu desmitiem var būt medicīniski problemātiska. Pat zems vīrusa līmenis var padarīt pacientus uzņēmīgākus pret novecošanas slimībām: sirdslēkmes, ļaundabīgiem audzējiem, centrālās nervu sistēmas traucējumiem. Dažas no šīm slimībām ir pašu zāļu blakusparādības. Cilvēkiem, kuri tiek ārstēti, var rasties arī kaitīgi vīrusa uzliesmojumi, ja viņi laiku pa laikam pārtrauc lietot zāles vai attīstās rezistence pret savienojumiem. Gadā ir pieci miljoni jaunu infekciju un trīs miljoni nāves gadījumu, saka Ričmans. Tāpēc mums būs arvien vairāk cilvēku, kas dzīvo ar HIV.

Cannon gēnu terapijas eksperiments ir viens no duci līdzīgu projektu darbos, kas sola izbeigt pacientu atkarību no pretretrovīrusu zālēm. Tas ir ambiciozs sapnis. Taču tas vairs nav tik donkihotisks, kā kādreiz šķita, un viņa tuvojas savam eksperimentam ar reālistiskām cerībām un pārliecību, ka citu pētnieku progress darbosies saskaņoti ar viņu pašu. Es domāju soļos, saka Cannon. Vai pirmā persona, kas sāks ārstēties, būs mājas vadītā persona? Nē. Bet mēs varam redzēt kādu labumu. Un, ja jums ir nepilnīgi panākumi, tie joprojām ir panākumi. It īpaši, ja mērķis ir tik grandiozs, ka tas var būtiski mainīt miljoniem cilvēku dzīvību un pašu AIDS epidēmijas gaitu.

Tabū

Runas par izārstēšanu sākās neilgi pēc epidēmijas parādīšanās 1981. gadā, bet 15 gadus tās bija tikai runas. Pat vislabākās HIV ārstēšanas metodes maz kavēja vīrusu. Pēc tam, 1996. gadā, pētnieki ziņoja par ievērojamu izrāvienu, izmantojot jaunas pretretrovīrusu līdzekļu kombinācijas: tie varēja samazināt vīrusa daudzumu asinīs zem līmeņa, ko varēja noteikt standarta testos, ļaujot imūnsistēmai atgūties un cilvēkiem, kas atrodas tuvu nāvei, atsākt normālu, veselīgu dzīvi. . Šiem pacientiem joprojām varēja noteikt nelielus vīrusa daudzumus, veicot jutīgākas asins analīzes un analizējot slēptuves, piemēram, limfmezglus vai zarnas, taču dramatiskie ārstēšanas panākumi lika ievērojamiem AIDS pētniekiem pirmo reizi noticēt, ka doma par izārstēšanu. HIV bija patiesi reāls.

Deivids Ho, Ārona Dimanta AIDS izpētes centra vadītājs Ņujorkā, kļuva par mediju sensāciju pēc tam, kad viņš uzstājās starptautiskajā AIDS konferencē Vankūverā, Britu Kolumbijā, 1996. gada jūlijā. Ho bija veicis matemātiskus aprēķinus, parādot, ka, ja zāles varētu nomākt Lai izskaustu HIV no pacienta, būtu nepieciešami ne vairāk kā trīs gadi. Viņa klīniskajai komandai bija ideāla populācija, kurā pārbaudīt teoriju: astoņi pacienti, kuri neilgi pēc inficēšanās bija sākuši dzert spēcīgus zāļu kokteiļus, kas, iespējams, neļāva vīrusam vairoties līdz astronomiskam līmenim. Ja vēl dažus gadus viss noritētu labi, šie cilvēki pārtrauktu ārstēšanu un, kā cerēja izmeklētāji, nekad neredzētu vīrusa atgriešanos.

Izskalots: HIV, kas slēpjas miera stāvoklī esošajās imūnās šūnās, ir jāpamodina, pirms to var izskaust. Vispārējā shēmā, lai to paveiktu, HIV tiek aktivizēts, atverot cieši saritinātu vīrusa DNS, izraisot vīrusu daļiņu veidošanos. Narkotikas neļauj iegūtajiem jaunajiem vīrusiem inficēt veselas šūnas, un HIV galu galā tiek izskalots no ķermeņa. Variācijā, ko Paula Kanona testē ar pelēm, T šūnas tiek pārveidotas, lai tās varētu pretoties HIV, liedzot vīrusam jaunus mērķus, ja inficētās šūnas kļūst aktīvas.
Lejupielādējiet infografiku PDF formātā.

Par cik virsraksti svinēja Ho- Laiks žurnāls viņu nosauca par Gada cilvēku 1996. gadā — daudzi kolēģi bija dziļi skeptiski. Jebkurā jomā — aizkuņģa dziedzera vēzis, smadzeņu vēzis vai Alcheimera slimība — ir pareizi teikt: 'Es strādāju pie ārstēšanas,' saka Ho. HIV/AIDS gadījumā tas bija tabu.

1997. gada maijā, kad Ho un viņa līdzstrādnieki publicēja savus aprēķinus Daba , viņi uzsvēra, ka aiz stūra varētu slēpties pārsteigumi. Lai gan pēdējā gada laikā ir panākts ievērojams progress HIV-1 infekcijas ārstēšanā, būtu aplami uzskatīt, ka esam tuvu AIDS izārstēšanai, raksta viņi.

Tomēr nesenie sasniegumi ārstēšanā un patoģenēzē prasa rūpīgu pārbaudi par iespējamību izskaust HIV-1 no inficētas personas.

Kā izrādījās, pārsteigums slēpās tajā pašā numurā Daba , kurā bija iekļauts Roberta Siliciano grupas ziņojums Džona Hopkinsa Universitātes Medicīnas skolā Baltimorā, kurā tika izmantots sarežģīts tests, lai identificētu šūnu rezervuāru, kurā HIV infekcija bija latenta. Ho aprēķinos šīs šūnas nebija iekļautas. Tomēr Siliciano mērījumi parādītu ne tikai to, ka tie bija nosakāmi visiem HIV inficētajiem cilvēkiem neatkarīgi no vīrusa līmeņa, kas konstatēts viņu asinīs, bet arī to, ka tie pēc būtības bija ārkārtīgi ilgi.

HIV selektīvi inficē un iznīcina CD4, balto asins šūnu veidu, ko sauc par T šūnām, kas koordinē imūnsistēmas uzbrukumus. Šūnas ir nosauktas tāpēc, ka uz to virsmām atrodas receptors CD4 — viens no diviem, kam HIV ir nepieciešams, lai sāktu inficēšanās procesu. Kad vīruss veiksmīgi piestiprinās pie CD4 šūnām, tas izkrauj savu RNS, kas tiek pārveidota par vīrusa DNS, kas iepinas cilvēka hromosomās šūnas kodolā. Vairumā gadījumu vīruss dienas laikā rada miljoniem pēcnācēju; tie izplūst no inficētās šūnas, nogalinot to tieši vai iezīmējot to iznīcināšanai, ko veic imūnsistēma. Bet dažās CD4 šūnās hromosomās integrētā vīrusa DNS ir neaktīva.

Histoni, olbaltumvielas, kas notur DNS ciešās spirālēs, tiek modificēti procesā, ko sauc par acetilēšanu, izraisot vīrusa DNS atspolēšanu. Pēc tam transkripcijas faktori spēj saistīties, un veidojas vīrusu proteīni. Tie veidojas jaunās HIV kopijās, kas parādās no šūnas.

Apstākļi, kas izraisa to, ir zināmā mērā nejauši, saka Ēriks Verdins, HIV latentuma molekulārās bioloģijas pētnieks, kurš atrodas Kalifornijas Universitātes Sanfrancisko Gladstonas Imunoloģijas un virusoloģijas institūtā. Varbūt HIV ir inficējis CD4 šūnu, kas atrodas sava dzīves cikla atpūtas fāzē, vai varbūt vīrusa DNS ir iefiltrējusies nepāra hromosomas daļā, kas neļauj tās gēniem darboties. Latentums nav vīrusa bioloģiskā īpašība, saka Verdins. HIV varētu būt mazāk svarīgi, vai tas kļūst latents. Tomēr, kad tas notiek, vīruss var efektīvi paslēpties no imūnsistēmas un pretretrovīrusu zālēm. Problēmas sākas, kad atpūšas CD4 šūna kļūst aktīva pēc inficēšanās vai citi notikumi kaut kādā veidā aktivizē vīrusu. Tad šis latentais HIV var uzsākt jaunu vīrusa replikācijas kārtu.

1999. gadā Siliciano parādīja, ka cilvēkam, kurš lieto pretretrovīrusu līdzekļus un kura asinīs ir citādi nenosakāms vīrusu līmenis, joprojām būs aptuveni miljons latenti inficētu šūnu. Viņš aprēķina, ka šo rezervuāru tīrīšanai būtu nepieciešami vairāk nekā 50 gadi pilnībā nomācošas ārstēšanas, jo latenti inficētās šūnas lēnām nomira vai snaudošais HIV pats iznāca no slēptuves. Patiešām, kad pacienti, kurus Ho komanda pētīja, pārtrauca lietot zāles pēc tam, kad viņu infekcija bija nomākta vidēji 3,2 gadus, vīruss visos gadījumos ātri atgriezās. Katrai citai pētniecības grupai, kas izmēģināja šo eksperimentu, bija tādi paši satraucoši rezultāti. Līdz tūkstošgades mijai bija skaidrs, ka HIV infekcijas izārstēšanai būs nepieciešama jauna uzbrukuma līnija. Siliciano saka: Tagad ir labi pieņemts, ka šis latentais rezervuārs būs šķērslis izskaušanai un ka tas ir ārkārtīgi stabils un nekad būtiski nesabruks bez īpašas iejaukšanās.

Daži zinātnieki apgalvoja, ka HIV atgriezās, jo zāles vienkārši neļāva visam aktīvajam vīrusam kopēt sevi, pat tiem cilvēkiem, kuru infekcija nebija nosakāma standarta testos, kas var noteikt vīrusu, ja mililitrā asiņu ir tikai 50 kopijas. Viņi spekulēja, ka ar zemu vīrusu replikācijas līmeni pietiek, lai latenti inficēto šūnu kopu papildinātu ātrāk, nekā tās varētu likvidēt. Tātad vairākos pētījumos šie cilvēki saņēma papildu pretretrovīrusu līdzekļus, šo stratēģiju sauc par intensifikāciju. Pilnīgi nekas nenotiek, saka Siličāno. Vīrusa līmenis nemaz nemainās.

Ho un citi joprojām uzskata, ka pašreizējās zāles var pilnībā nomākt vīrusu. Bet jautājums lielā mērā ir kļuvis akadēmisks, jo neviens intensifikācijas darbs vēl nav būtiski samazinājis latento infekciju. Siliciano uzskata, ka cilvēkiem vajadzētu pārstāt gaidīt no anti-HIV zālēm. Viņš saka: mēs esam sasnieguši teorētisko robežu.

Burvju pirksti

2006. gada pavasarī Gero Hūters, onkologs, kas toreiz strādāja Charité Medicīnas universitātē Berlīnē, redzēja 40 gadus vecu pacientu, kurš četrus gadus bija lietojis pretHIV zāles. Vīruss viņa asinīs nebija nosakāms, un viņa imūnsistēma bija samērā neskarta. Bet viņam bija cita,

nesaistīta problēma: akūta mieloleikoze, asins vēzis, kas apdraudēja viņa dzīvību. Hūters, kurš tagad strādā Heidelbergas Transfūzijas medicīnas un imunoloģijas institūtā Manheimā, vīrietim veica atkārtotas ķīmijterapijas kārtas, taču pēc septiņiem mēnešiem leikēmija atgriezās. Nākamā iespēja bija cilmes šūnu transplantācija, pirms kuras tika ievadīts zāļu kurss, lai iznīcinātu viņa imūnās šūnas — bīstama procedūra, ko sauc par ablāciju. Lai gan transplantācija nāks no imunoloģiski atbilstoša donora, dažas viņa imūnās šūnas, iespējams, paliks dzīvotspējīgas, tāpēc atgrūšana joprojām bija risks; ārsti mēģinās to samazināt ar vēl citām bīstamām zālēm. Viena trešdaļa no vīrieša stāvoklī esošajiem pēc procedūras neizdzīvo.

Kad T šūna ražo jaunas HIV kopijas, tās izplatās, izraisot šūnas nāvi. Pretretrovīrusu zāles vai apzināti kropļoti šūnu receptori (Cannon testēta metode) neļauj jaunajiem vīrusiem inficēt veselas šūnas.

Lai gan Hūters nebija HIV speciālists, viņš zināja par mutāciju, kas konstatēta aptuveni 1 procentam Eiropas izcelsmes cilvēku, kas padara viņu CD4 šūnas ļoti izturīgas pret HIV. Mutācija kropļo otru receptoru CCR5, ko vīruss izmanto kopā ar CD4, lai noteiktu infekciju. Ja ārsti varētu atrast cilmes šūnu donoru, kuram bija šī CCR5 mutācija, Hūters sacīja savam pacientam, transplantācija teorētiski varētu ļaut viņa ķermenim kontrolēt jebkuru atlikušo HIV bez pretretrovīrusu zālēm. Es viņam teicu, ka nezinām, kas notiks, bet varētu būt iespēja, ka mēs atbrīvosimies no HIV, atceras Hūtere. Viņš teica: 'Man tas nerūp — man nav problēmu ar pretretrovīrusu līdzekļiem.' Viņš bija nobijies no leikēmijas.

Pacients pārdomāja, un 2007. gada februārī Hūters un viņa kolēģi veica transplantāciju ar cilmes šūnām, kurām bija mutants CCR5. Pēc tam vīrietis pārtrauca lietot pretretrovīrusu līdzekļus. Viņa HIV līmenis palika nenosakāms, un ārsti pārtrauca atrast pierādījumus par latenti inficētām šūnām pēc aptuveni diviem mēnešiem. Gadu vēlāk leikēmija atkārtojās; viņš saņēma ablāciju ar visa ķermeņa apstarošanu un pēc tam otru cilmes šūnu transplantāciju. Šobrīd viņš ir vesels, un Hūters un viņa komanda nevar noteikt viņa HIV līmeni. Pat paraugi, kas nosūtīti uz Siliciano laboratoriju un citām ASV iekārtām, kurās ir visjutīgākie testi, ir nonākuši tukši. Siliciano saka: Es domāju, ka viņš ir izārstēts.

Rezultāti ir vilinoši, taču nav skaidrs, ko tie nozīmē lielākajai daļai inficēto cilvēku. Kā brīdina Siliciano, iespējams, ka, iznīcinot viņa imūnās šūnas, vīrietis būtu izārstēts neatkarīgi no tā, kas tās aizstāja. Un, lai gan CCR5 mutācija kavē visizplatītākos HIV celmus, daži var izmantot dažādus līdzreceptorus; ja tie slēpjas Berlīnes pacienta iekšienē latentā formā, viņi kādu dienu varētu atkal parādīties. Pat Hūters saka, ka viņš vēlētos, lai paietu vēl daži gadi bez vīrusa, pirms pasludinās pacientu par HIV brīvu. Bet ir plaši izplatīta vienošanās, ka viņš vismaz ir bijis funkcionāli izārstēts. Berlīnes pacients apdullināja visu lauku, jo cilvēki negaidīja, ka tas darbosies tik labi, saka Verdins. Acīmredzot tas nav atkārtojams visai HIV populācijai — izmaksas, risks ir vienkārši neticami. Bet tas patiešām parāda, ka jūs varat veikt funkcionālu ārstēšanu bez citām blakusparādībām.

Paula Kanona sader, ka imūnās šūnas ar CCR5 mutāciju patiešām izārstēja Berlīnes pacientu. Ja viņa varētu izmantot gēnu terapiju, lai izsistītu CCR5 cilvēka paša cilmes šūnās, Kanona apietu sarežģītās problēmas, kas saistītas ar mutācijas atbilstošu donoru atrašanu un imūnās atgrūšanas apkarošanu pēc transplantācijas. Patiešām, viņas interese par šo stratēģiju bija pirms Berlīnes transplantācijas, taču viņa saka, ka tās acīmredzamie panākumi ir devuši papildu iedrošinājumu. Es vienmēr domāju, ka CCR5 ir acīmredzams mērķis, un visa lieta ar Berlīnes pacientu ir vienā pusē, viņa saka. Kanona uzskata, ka šī lieta bija daļa no iemesla, kāpēc pagājušā gada oktobrī Kalifornijas Reģeneratīvās medicīnas institūts viņas komandas priekšlikumam piešķīra vairāk nekā 14,5 miljonus ASV dolāru. ES mīlu

Berlīnes paciente, viņa saka. Es gribētu viņu aizvest vakariņās.

Mēģinot sabojāt CCR5, Cannon balstās uz daudzu citu pūlēm. Sangamo Biosciences, biotehnoloģiju uzņēmums Ričmondā, Kalifornijā, izstrādāja enzīmu, ko sauc par cinka pirkstu nukleāzi, kas var īpaši mērķēt uz CCR5 gēnu un traucēt tā darbību. Sadarbojoties ar Sangamo, Pensilvānijas universitātes gēnu terapijas pētnieks Karls Džūns tagad veic pētījumu ar cilvēkiem, kurā CD4 šūnas tiek izņemtas no HIV inficētiem cilvēkiem, inficētiem ar adenovīrusu, kas pārnēsā cinka pirksta nukleāzi, un pēc tam tiek ievadītas atkārtoti. pacientiem. Bet Cannon darbs vestu lietas vēl vienu soli tālāk. Mērķējot uz CCR5 gēnu cilmes šūnās, kas rada CD4, Kanona, kas arī strādā ar Sangamo, domā, ka viņai galu galā ir lielākas izredzes panākt efektīvu un ilgstošu ārstēšanu.

Lai pārbaudītu ideju, Kanona laboratorija pārstāda cilvēka cilmes šūnas vienā peļu grupā, kas kalpo kā kontroles. Otrā peļu grupa saņem cilvēka cilmes šūnas, kas ir modificētas ar cinka pirksta nukleāzi. Pēc tam pētnieki inficē peles ar HIV. Eksperimenti ar daudzām peļu grupām liecina, ka vīruss sākotnēji vienlīdz labi darbojas visiem dzīvniekiem, bet pēc dažām nedēļām ārstētajās pelēs vīrusa līmenis pazeminās.

Cinka pirkstu nukleāzes veiksmīgi iznīcina CCR5 gēnu tikai aptuveni 5 procentos peles imūno šūnu. Bet HIV selektīvi nogalina šūnas, kuru CCR5 receptori ir neskarti. Tādējādi Kanons apgalvo, ka šūnu ar salauztu CCR5 receptoru īpatsvars palielināsies dažu nedēļu laikā, līdz vīruss vairs nespēs izplatīties: pat ja latenti inficēta šūna sāk izdalīt HIV, tai nav kur iet. Tādējādi apstrādātās peles paliek inficētas, taču tik zemā līmenī, ka tās necieš nekādas negatīvas sekas. 'Izārstēšana' nenozīmē, ka jums ir jālikvidē vīruss, saka Kanons. Jums vienkārši jānovērš vīrusu sekas. Tas ir Herkules uzdevums – noņemt visas ķermeņa šūnas, kurās ir HIV.

Herkules uzdevums

Daži AIDS pētnieki joprojām uzskata, ka šis Herkules uzdevums ir vērts īstenot. Viņiem funkcionālie līdzekļi, ko Cannon un citi cenšas iegūt, ir vērtīgi, bet galu galā neatrisina problēmu. Galu galā, HIV celms, kuram nav nepieciešams CCR5, var slēpties organismā. Vai varbūt kāds latents vīruss iznirs un kaut kā mutēs tā, ka tam arī nav vajadzīgs CCR5. Vēsture, protams, nav to pusē, kuri vēlas pilnībā iznīcināt vīrusu. Ir neticami iepriecinoši redzēt, ka arvien vairāk cilvēku rūpīgāk raugās uz izskaušanu, saka Deivids Margolis, Ziemeļkarolīnas universitātes klīnikas ārsts Čepelhilā, kurš ir veicis dažus no pirmajiem zāļu pētījumiem cilvēkiem, kuru mērķis ir attīrīt latentā HIV rezervuāru. Taču, lai patiešām gūtu panākumus, daudziem cilvēkiem būs jāstrādā ilgu laiku. Kas zina, no kurienes nāks nākamais īstais avanss?

Ja pašreizējie pretretrovīrusu līdzekļi patiešām pilnībā aptur HIV kopēšanu, atlikušie soļi ceļā uz izskaušanu būs latento rezervuāru atrašanās vietas noteikšana un vīrusa izskalošana no tiem un nonākšana asinsritē, lai zāles varētu veikt savu darbu. Pētnieki zina, ka viena vieta, kur slēpjas latentais vīruss, atrodas miera stāvoklī esošajās CD4 šūnās, taču Siliciano ir publicējis molekulārus pierādījumus, ka tas nevar būt vienīgais rezervuārs. Viens nesens Mičiganas universitātes zinātnieku ziņojums liecina, ka neaktīvs HIV var slēpties kaulu smadzeņu cilmes šūnās, un vīruss var atrasties arī smadzenēs, zarnās un limfmezglos. HIV pārbaude jebkurā no šiem audiem ir daudz grūtāka nekā asins parauga analīze, tāpēc nebūs viegli noteikt, cik efektīva ir bijusi terapija, lai to iznīcinātu.

Neatkarīgi no tā, kur atrodas latentais HIV, vīruss ir jāpamodina, pirms zāles var pret to vērsties. Deviņdesmito gadu beigās Deivids Ho un dažas citas pētniecības grupas veica rupju mēģinājumu to izdarīt. Viņi izpētīja ideju rosināt miera stāvoklī esošās CD4 šūnas, lai tās aktivizētu un sāktu veidot sevis kopijas; šajā procesā tās latentās šūnas, kurās bija HIV, pārrakstītu savu vīrusu DNS un pēc tam nomirtu. Ho grupa ārstēja vienu pacientu ar monoklonālu antivielu, kas izraisa aktivāciju. Viņš kļuva diezgan slims, un mēs to vienkārši pārtraucām, atceras Ho. Tas bija pārāk biedējoši. Līdzīgs mēģinājums gandrīz nogalināja citu pacientu. Pēdējo desmit gadu laikā tas vienkārši tika uzskatīts par pārāk augstu risku, saka Daria Hazuda, kura Merck veic HIV zāļu atklāšanu.

Pētniecības laboratorijas.

Taču tagad varētu būt pieejamas drošākas metodes latenti inficētu šūnu pamodināšanai. Pēdējo 10 gadu laikā ir gūti milzīgi jauni ieskati par HIV transkripcijas kontroles mehānismiem, saka Džonatans Karns, kurš pēta HIV gēnu ekspresiju Case Western Reserve universitātē Klīvlendā. Tas ir netieši veicinājis izpratni par latentumu un to, kā jūs apklusināt vīrusu un kā tas tiek atkārtoti aktivizēts.

Hazuda tagad sadarbojas ar Karnu, Margolisu, Ričmanu un citiem akadēmiskajiem pētniekiem, lai meklētu jaunas zāles, kas varētu izskalot latentos rezervuārus. Viņa meklē Merck plauktus, lai atrastu daudzsološus eksperimentālus savienojumus, kā arī zāles, kas jau ir nonākušas tirgū citu slimību ārstēšanai. Un viņa sagaida, ka drīzumā pievienosies vairāk uzņēmumu, daļēji tāpēc, ka testēšanas metodes pēdējā laikā ir guvušas lielus panākumus. Ir ieviesti jauni jaudīgi zāļu skrīninga testi, un ir pieejami jauni pērtiķu un peļu modeļi. Jaunas metodes genomikā un sistēmu bioloģijā var arī atklāt biomarķierus, kas ļauj pētniekiem novērtēt, vai iespējamās zāles ir ietekmējušas latentā vīrusa transkripciju. Kā parādīt, ka esat paveicis kaut ko jēgpilnu, izņemot cilvēku atņemšanu no narkotikām un lūgšanu, lai vīruss neatgriežas? jautā Hazuda. Tas nav ļoti zinātnisks veids, kā rīkoties.

Pat Siliciano, kurš kādreiz bija skeptisks par izskaušanu, tagad savā laboratorijā meklē antilatenciālas zāles. Esmu mainījies, jo mani patiešām pārsteidza tas, cik viegli bija atrast savienojumus, kas mainītu latentumu mēģenē, viņš saka.

Cerības pārbaude

Nav iespējams izārstēt poliomielītu, B hepatītu, masalām, vējbakām, gripu un daudzu citu vīrusu sarakstu. Lai gan imūnsistēma un zāles galu galā var uzveikt daudzus vīrusus, tos ir ļoti grūti apturēt, pirms tie rada bojājumus, jo īpaši vīrusu, kas integrējas hromosomās un var nogulēt gadiem ilgi. Tāpēc nav pārsteigums, ka daudzi eksperti joprojām izklausās neparasti. Progress, ja tas notiks, visticamāk, mainīsies lēkmēs un sākumos, jo īpaši ņemot vērā biežo atšķirību starp to, kas notiek laboratorijas eksperimentos un ar cilvēkiem. Bet Berlīnes transplantācijas pārsteidzošie panākumi liecina, ka tas ir iespējams, un labāko pieejamo zāļu ierobežojumi liecina, ka tas ir nepieciešams.

Ja Paula Kanona un līdzstrādnieki Cerības pilsētas Nacionālajā medicīnas centrā Duartē, Kalifornijā, saņems zaļo gaismu no ASV Pārtikas un zāļu pārvaldes, viņi plāno sākt pārbaudīt savu gēnu terapiju nelielam skaitam HIV inficētu pieaugušo, kuri, piemēram, Berlīnes pacientam nepieciešama ablācija un kaulu smadzeņu transplantācija, lai ārstētu vēzi – šajā gadījumā B-šūnu limfomu. Pašu subjektu cilmes šūnas tiks modificētas ar cinka pirkstu nukleāzēm, kas izjauc CCR5 receptora gēnu. Protokols būs ārkārtīgi konservatīvs. Pacientu cilmes šūnas tiks ievāktas četras reizes, un kā apdrošināšanas polise pētnieki pirmo partiju – labākās – paturēs rezervē, neskartu, ja ar gēnu inženierijas šūnām kaut kas notiks. Kanons arī plāno cinka pirksta nukleāzi savienot ar adenovīrusu, lai atdarinātu paņēmienu, kas jau ir saņēmis apstiprinājumu Karla Džūna pētījumos.

Kanons ir pārliecināts, ka cilvēku pētījumi pierādīs idejas lietderību, pat ja sākotnēji tas ir tikai pieticīgā mērogā. Mūsu mazā mīkla ir tāda, ka mēs cenšamies panākt, lai cinka pirkstu nukleāzes darbotos cilmes šūnās un nenodarītu nekādu kaitējumu, viņa saka. Ja viņas pētnieku grupa spēs atvērt durvis, viņa prognozē, ka kolēģi steigsies, lai palīdzētu atrast efektīvākus, drošākus un lētākus veidus, kā funkcionāli izārstēt visu vecumu cilvēkus ar HIV. Viņa saka, ka nekas nelīdzinās panākumiem, lai rosinātu sabiedrību. Ja mēs varam izstrādāt vienreizēju ārstēšanu, kas būtībā nozīmē, ka cilvēkiem nav jālieto pretretrovīrusu līdzekļi, tas izplatīsies kā meža ugunsgrēks.

Džons Koens, korespondents ar Zinātne , ir uzrakstījis vietnei Ņujorkietis, uz Atlantic Monthly, un uz Žurnāls New York Times . Viņš ir autors Shots in the Dark: The Wayward Search for a AIDS Vaccine . Viņa jaunākā grāmata, Gandrīz šimpanze , iznāk septembrī.

paslēpties