Vai Pfizer var piegādāt?

Nesteidzieties pieminēt genoma revolūciju šajās dienās Pfizer plašās pētniecības un attīstības iestādes zālēs Grotonā, CT. Jā, uzņēmuma zinātnieki atzīs, jaunākās genomikas un proteomikas metodes ir interesantas un reizēm noderīgas; vienkārši negaidiet, ka viņi drīzumā mainīs zāļu atklāšanu. Un, kā Pfizer pētniecības un attīstības vadītāji vienlīdz pārsteidzīgi norāda, jaunās tehnoloģijas ir dārgas — ļoti dārgas.

Pfizer pētnieku nepacietība saistībā ar genomikas ažiotāžu nav pārsteidzoša. Pēc desmit gadus ilgušiem solījumiem un miljoniem dolāru investīcijām jaudīgos jaunos genomikas rīkos farmācijas uzņēmumi ir ieslīguši pēdējos gados visilgākajā un sāpīgākajā sausuma periodā. Neraugoties uz strauji augošajiem izdevumiem pētniecībai un attīstībai, kas 2002. gadā sasniedza 32 miljardus ASV dolāru, kopš 1996. gada ASV ražošanas nozares jauno zāļu izlaide ir samazinājusies. 2002. gadā ASV Pārtikas un zāļu pārvalde apstiprināja tikai 17 jaunas molekulāras vienības — aģentūras žargonu par zālēm, pamatojoties uz jauna aktīvā viela — zemākais skaitlis kopš 1983. gada, kad ASV zāļu uzņēmumi pētniecībai un attīstībai iztērēja tikai aptuveni 3 miljardus USD. (Līdz 2003. gada oktobra beigām FDA bija apstiprinājusi 18 jaunas molekulārās vienības.) Nav šaubu, ka pastāv pētniecības produktivitātes problēma, un tā kļūst arvien sliktāka, saka biologs Entonijs Sinskijs, MIT Farmācijas nozares programmas līdzdirektors.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2004. gada februāra numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Toksicitātes programmatūra

Pfizer pētniecības un izstrādes galvenā mītne Ņūlondonā, Kalifornijā, atrodas pāri Temzas upei no tās Grotonas pētniecības centra, un no tās paveras skats uz lielu estuāru, kas ieplūst Longailendas salā. Taču idilliskā buru laivu aina ārpus viņa biroja loga maz mazina Stīvena Viljamsa, Pfizer klīnisko tehnoloģiju izpilddirektora, intensitāti. Galu galā Viljamsa darbs ir uztraukties par neveiksmēm, īpaši ļoti dārgām.

Lai gan zāļu ražotājiem neveiksmes ir dzīves fakts, galvenais ir šādu neveiksmju laiks. Ja savienojums, atrodoties laboratorijā, izrādās neefektīvs vai, iespējams, toksisks, tas nav nekas liels. Bet, ja savienojums iztur agrīnus laboratorijas testus, tikai gadiem ilgi, veicot liela mēroga un dārgas cilvēku pārbaudes, tas var radīt zaudējumus desmitiem miljonu vai pat simtiem miljonu dolāru apmērā, nemaz nerunājot par iztērēto laiku, kas varētu būt pavadīja, izstrādājot citas zāles. Mazāk nekā 20 procenti savienojumu, kas sākas klīniskajā testēšanā cilvēkiem, izdzīvo līdz beigām, un, saka Viljamss, patiešām jaunu zāļu izdzīvošanas rādītāji ir sliktāki. Viņš piebilst, ka šausminoši dārgās neveiksmes ir tās, kas rodas III fāzes pētījumos, kas ir galīgais cilvēku klīnisko testu komplekts, kurā bieži tiek iesaistīti tūkstošiem pacientu pētījumos, kas var ilgt vairākus gadus.

Viens no daudzsološajiem līdzekļiem, kā izvairīties no šīm neveiksmēm, ir precīzāki testi, kas agrīnā stadijā atklāj smalkas bioloģiskas izmaiņas, kas notiek pacientā un atspoguļo to, vai zāles ir veiksmīgas, nedarbojas vai, iespējams, ir toksiskas. Šādi biomarķieri var palīdzēt pētniekiem pierādīt, ka zāles darbojas. Bet tie var kalpot arī kā lēts, vienkāršs un efektīvāks veids, kā atsijāt narkotiku kandidātus. Tikai agrīni un lēti atklājot kļūmes, jūs likvidējat [produktivitātes] problēmu, apgalvo Viljamss.

Aknu toksicitātes agrīna atklāšana ir viens no neatliekamiem izaicinājumiem. Pēc Viljamsa domām, Pfizer pēdējo desmit gadu laikā ir izšķērdējis aptuveni 2 miljardus ASV dolāru, iegādājoties zāles, kurām neizdevās uzlabotas cilvēku pārbaudes vai dažos gadījumos tās tika izņemtas no tirgus aknu toksicitātes problēmu dēļ. Apsveriet antibiotiku Trovan, kas ir līdzeklis smagu infekciju ārstēšanai. Uzņēmums Pfizer šīs zāles laida klajā 1998. gada sākumā, izraisot lielu popularitāti un prognozējot, ka tas būs uzņēmuma nākamais grāvējs. Vēlāk tajā pašā gadā nāca ziņas, no kurām baidās visi zāļu ražotāji: acīmredzot zāles dažiem pacientiem izraisīja potenciāli letālus aknu bojājumus. 1999. gadā FDA stingri ierobežoja savulaik daudzsološo zāļu lietošanu.

Iespējama metode, kā izvairīties no šī murga atkārtošanās, ir uzlabotas programmatūras izmantošana, lai pamanītu citādi neredzamus biomarķierus. Pfizer matemātiķi ir izstrādājuši algoritmus, lai analizētu smalkas aknu toksicitātes pazīmes, kas tiek izlaistas, veicot parasto asins analīžu analīzi, kas veikta klīnisko pētījumu laikā. Parasti šādu testu pārskatos tiek atzīmēts tikai ļoti paaugstināts noteikta faktora līmenis. Nelielas izmaiņas tiek ignorētas, ja vien tās ietilpst normālā diapazonā. Taču jaunie algoritmi šajās nelielajās izmaiņās meklē noteiktus modeļus. Sākotnējā testēšana ar nelielu skaitu neveiksmīgu zāļu parādīja, ka šādi modeļi patiešām pastāv, saka Viljamss. Lai apstiprinātu atklājumus, pētnieki tagad plāno atgriezties pie uzņēmuma plašās asins analīžu datubāzes, kas aptver klīniskos pētījumus un miljoniem pacientu, lai noskaidrotu, vai viņi var vēl vairāk noteikt modeļus, kas saistīti ar toksicitāti.

Šis projekts būs sarežģīts un dārgs, taču, ja Pfizer varētu ietaupīt ievērojamu daļu no 2 miljardiem dolāru, ko tas iztērēja aknām kaitīgām zālēm, tas aptuveni atbilstu jauna grāvēja produkta gada ieņēmumiem. Un pacientiem tas varētu nozīmēt izvairīšanos no cita Trovana ciešanām.

Labāki biomarķieri varētu arī palīdzēt atrast zāles hroniskām, progresējošām slimībām, piemēram, Parkinsona slimībai, kuras simptomi var attīstīties gadiem ilgi, un garastāvokļa traucējumiem, piemēram, depresiju, kuru simptomus ir grūti noteikt. Tā kā ir grūti izmērīt zāļu efektivitāti šīm slimībām, zāļu ražotāji bieži nevēlas pat mēģināt tās izstrādāt. Ja jums nav laba veida, kā izmērīt slimības [progresu], ir gandrīz neiespējami izstrādāt tai zāles, saka Viljamss.

Viens netradicionāls, bet vienkāršs biomarķieris, kas varētu palīdzēt, ir pacienta balss skaņa. Pfizer pētnieki cenšas izmantot jaunākos zinātniskos atklājumus, ka izmērāmas izmaiņas cilvēka balsī var paredzēt viņa vai viņas miegainību; viņi cer paplašināt šo konstatējumu, lai saistītu balss izmaiņas ar garastāvokļa svārstībām pacientiem ar depresiju vai smadzeņu bojājumiem, ko izraisa neirodeģeneratīvas slimības. Pfizer sākotnējie pētījumi liecina, ka pacienta garastāvokli faktiski var noteikt pēc balss izmaiņām. Tāpat uzņēmumam ir iepriecinoši rezultāti, kas liecina, ka pētnieki var izmērīt vokālās izmaiņas Parkinsona slimniekiem. Ir diezgan skaidrs, ka ir izmaiņas, saka Viljamss. Jūs varat tos dzirdēt. Taču mēs parādījām, ka varam izmērīt izmaiņas, pirms tās kļuva dzirdamas.

Šādu lētu līdzekļu pieejamība, lai noteiktu, vai savienojumam ir kāda ietekme uz slimību, varētu būt par labu pētniekiem, kas testē zāles tādiem progresējošiem stāvokļiem kā Parkinsona un Alcheimera slimība. Tā vietā, lai gaidītu, piemēram, piecus līdz 10 gadus, līdz simptomi izzūd vai mazinās, pētnieki varētu ātri un viegli noteikt, vai zāles iedarbojas. Tas ne tikai ļautu viņiem pārbaudīt lielāku skaitu dažādu savienojumu, bet arī, saka Viljamss, veicinātu daudz vairāk pētījumu par slimībām, kuras jau sen ir traucējušas to mērīšanas grūtības.

Eureka automatizācija

Tomēr visredzamākais veids, kā uzlabot savienojuma izredzes izdzīvot zāļu izstrādes procesā, ir vispirms sākt ar pareizo molekulu. Tradicionāli tas ir nozīmējis vecmodīgas intuīcijas, plašās zināšanas par dažādiem savienojumiem un daudz ķīmiskas atjautības sajaukumu.

Paņemiet Pfizer miljardu dolāru vērto artrīta medikamentu Celebrex. Deviņdesmito gadu sākumā Džons Talleijs bija medicīnas ķīmiķis G. D. Searle, Monsanto zāļu nodaļā, kad universitātes pētnieki atklāja gēnu, kas liek fermentam būt iesaistītam iekaisuma izraisīšanā. (2000. gadā Pharmacia apvienojās ar Monsanto; savukārt Pfizer iegādājās Pharmacia pagājušā gada sākumā.) Fermentu sauca par cox-2, un šis atradums izraisīja visas nozares sacensības, lai ražotu artrīta zāles, kas to kavētu. Tieši šajā brīdī, deklamējot stāstu, Talleijs kļūst animēts; tas ir tad, kad ķīmija patiešām sākas.

Zinātniskā konferencē Sērla kolēģis no Talley dzirdēja par savienojumu, ko DuPont pētnieki bija sintezējuši un kam, šķiet, piemīt pretiekaisuma īpašības. Dažādu iemeslu dēļ tas acīmredzami nebija īstais savienojums, ko padarīt par pretartrīta līdzekli, taču Talijs saprata, ka tas varētu būt sākumpunkts, sniedzot kritiskas norādes par zāļu ķīmisko sastāvu, kas varētu kalpot kā cox-2 inhibitors. Talleijs un viņa kolēģi sāka ķīmiski saplēst DuPont molekulu, lai noskaidrotu, kas tai piešķīra bioloģisko aktivitāti. Apbruņojušies ar šo ieskatu, Sērla ķīmiķi pēc tam sāka sistemātiski izstrādāt jaunu molekulu, kas būtu gan efektīva, lai bloķētu cox-2, gan piemīt jebkurai narkotikai nepieciešamās īpašības, piemēram, toksicitātes trūkums. Pēc vairāk nekā pusotru gadu ilgas testēšanas, pārprojektēšanas un vairāk nekā 2500 savienojumu pielāgošanas Talijs un viņa kolēģi beidzot radīja piemērotu molekulu. Eureka brīdis pienāk tad, kad esat izveidojis savienojumu, saka Talleijs, kurš tagad ir Microbia, Kembridžas, MA balstītā biotehnoloģiju jaunuzņēmuma, zāļu atklāšanas viceprezidents. Ja jūs nevarat izveidot pareizo savienojumu, viņš saka, bioloģiskās zināšanas ir tikai lieliska ideja.

Pfizer pētnieki un pētniecības un attīstības vadītāji plaši piekrīt Talija pārliecībai par ķīmiju kā zāļu atklāšanas pamatu. Genomika un citi bioloģiskie instrumenti var nodrošināt jaunus slimības mērķus, taču grūts un dārgs darbs joprojām ir jāizdomā. Genomika nav nozares glābējs. Renesanse ir ķīmijā, saka Rods Makkenzijs, Pfizer atklājumu pētījumu viceprezidents Annārborā, MI.

Uzņēmums Pfizer uzskata savu milzīgo savienojumu bibliotēku, kas atrodas lielā bezlogu telpā tās Grotonas pētniecības laboratorijās, šīs renesanses Siksta kapelā. Tāpat kā jebkura bibliotēka, arī šī bibliotēka stāsta par kolektīvu vēsturi ar daudzām neveiksmēm, dažiem iespaidīgiem panākumiem un, visbiežāk, sen aizmirstiem centieniem, kas nekad nav atstājuši lielu iespaidu. Tomēr šajā bibliotēkā pasakas tiek stāstītas mazos stikla flakonos, katrs glīti marķēts ar svītrkodu, kas apraksta sastāvā esošā savienojuma īpašības un tā izgatavošanas veidu. Pfizer ķīmiķi visā pasaulē var pieprasīt ķimikāliju, un robotizēts bibliotekārs dodas pa eju, paņem flakonu un kārtīgi noliek to uz paplātes, kur tā gaida, kad tiks nosūtīta.

Pfizer nākamajos piecos gados tērē 500 miljonus ASV dolāru, lai uzlabotu un paplašinātu šo miljoniem medikamentu līdzīgu ķīmisko vielu kolekciju. Bibliotēka ne tikai sniegs Pfizer ķīmiķiem idejas un mācības par to, kas darbojas un kas ne, bet arī nodrošinās sēklas augsti automatizētai, īpaši ātrai jaunai sistēmai narkotiku atklāšanai. Būtībā sistēma veiks daudzus tos pašus uzdevumus — molekulas ķīmisku projektēšanu, testēšanu un attīrīšanu —, ko Talley un viņa kolēģi veica, izgudrojot Celebrex. Taču tā vietā, lai paļautos uz instinktu un intuīciju, zāļu atklāšanas iekārtas paļausies uz automatizāciju un brutālu skaitļošanas jaudu, lai ātri veiktu un interpretētu lielu skaitu eksperimentu.

Lai gan automatizācija farmācijas laboratorijās ir kļuvusi par ikdienu, MacKenzie saka, ka augstas caurlaidības instrumentu ķīmisko reakciju veidi ir ierobežoti. Viņš saka, ka tas nesen ir mainījies, un automatizētās iekārtas tagad var ražot daudz vairāk tādu savienojumu veidu, kas interesē zāļu izstrādātājus. Ieviesiet uzlabojumus savienojumu ātrā skrīningā attiecībā uz bioloģisko aktivitāti un toksicitāti, kā arī uzlabotus skaitļošanas projektēšanas rīkus, un automatizēta sistēma drīzumā varētu pārņemt lielu daļu zāļu atklāšanas procesa, saka Makkenzijs.

Lūk, kā tas varētu darboties. No uzņēmuma bibliotēkas tiek izvilkta molekula. Automātiskā sistēma to pārbauda pret vairākiem slimību mērķiem un pārbauda, ​​vai to nosaka, piemēram, toksicitāte. Rezultāti tiek ievadīti atpakaļ skaitļošanas projektēšanas un sintēzes procesā, kas maina molekulas struktūru. Cikls atkārtojas, nepārtraukti optimizējot savienojumus, pamatojoties uz skrīninga un testēšanas rezultātiem. Šādas sistēmas daļas jau ir izveidotas, saka MacKenzie, un šogad Pfizer pētnieki sāks tos savienot slēgtā cikla tehnoloģijā. Tas ir vecs tradicionāls zāļu atklāšanas process, taču paralēlā pasaulē tas ir ļāvis pārvietoties neticami ātri, saka Makkenzijs. Tagad tā ir gatava mainīt zāļu atklāšanas paradigmu.

Genomisks zelts

Neviens nav pārliecināts, kas tieši slēpjas aiz narkotiku nozares produktivitātes krituma, un tikai daži ir gatavi minēt, kad tas beigsies. Taču Kenets Kaitins, Tuftsas universitātes Zāļu attīstības pētījumu centra direktors, norāda uz vairākiem iespējamiem cēloņiem, tostarp vadības traucēkļiem, ko izraisījusi nozaru apvienošanās un pārņemšana, kā arī FDA reglamentējošo prasību stingrība, kas ir apgrūtinājusi piekļuvi. narkotiku laist tirgū. Kaitins saka, ka pastāv arī aizdomas, ka zāļu nozare pārāk daudz pārāk ātri iztērēja jaunām biotehnoloģijām, piemēram, genomikai un proteomikai. Tas izraisīja izmaksu pieaugumu, nepalielinot produktivitāti, apgalvo Kaitins. Tomēr viņš piebilst, ka atpakaļceļa vairs nav. Tehnoloģija nepazūd. Jums ir jāatrod veidi, kā to efektīvi izmantot.

Patiešām, šķiet droši, ka jebkura nozares pētniecības un attīstības cauruļvada papildināšana būs saistīta ar zāļu uzņēmumu mācīšanos labāk izmantot šīs jaunās bioloģiskās tehnoloģijas, kas pētniekiem ir devušas vēl nebijušu logu slimību mehānismos un ķermeņa darbībā. Taču, kā Pfizer un citi ir iemācījušies pēdējos gados, šīs bagātīgās informācijas pārvēršana faktiskās tabletēs ir grūts izaicinājums. Un turpmākie panākumi, visticamāk, vismaz daļēji būs atkarīgi no tā, cik labi uzņēmumi varēs izmantot tādus jaunos rīkus kā biomarķieri un automatizētas zāļu atklāšanas sistēmas, lai izprastu arvien sarežģītākos bioloģiskos datus. Izaicinājums, kā saka Viljamss, ir atrast efektīvus veidus, kā šķirot zeltu no svina.

Lai gan zāļu atklāšanas produktivitātes palielināšana ir nozares mēroga izaicinājums, ir grūti pārvērtēt Pfizer nozīmi, lai to panāktu pareizi. Šīs milzīgās organizācijas rīcībā ir ikgadējais pētniecības un attīstības budžets 7 miljardu ASV dolāru apmērā un eksplodējoša jaunu zināšanu krātuve par cilvēka ģenētiku un bioloģiju. Pfizer mēģinājums pārvērst šos resursus efektīvā jaunu un inovatīvu zāļu plūsmā nākamo dažu gadu laikā ir eksperiments, ko vērts noskatīties. Neviens nevar būt drošs par prognozi. Taču rezultāti noteikti ietekmēs mūsu visu veselību.

paslēpties