211service.com
Vai šis zinātnieks beidzot ir atradis jaunības avotu?
Epigenoma rediģēšana, kas ieslēdz un izslēdz mūsu gēnus, varētu būt dzīvības eliksīrs.
2019. gada 8. augusts
Karloss Izpisua Belmonte Kristi, tur ir zvans
Melnā pele uz ekrāna plešas uz vēdera, saliekta mugura, mirgo, bet citādi nekustīga. Tās orgāni nedarbojas. Šķiet, ka līdz nāvei ir pagājušas dienas. Tai ir progērija, paātrinātas novecošanās slimība, ko izraisa ģenētiska mutācija. Tam ir tikai trīs mēneši.
Es esmu spāņa Huana Karlosa Izpisua Belmontes laboratorijā, kurš strādā Sandjego Salkas Bioloģisko pētījumu institūta Gēnu ekspresijas laboratorijā un kurš pēc tam man parāda kaut ko grūti noticēt. Tā ir tā pati pele, dzīva un aktīva, pēc apstrādes ar novecošanas maisījumu. Tas pilnīgi atjauno, Izpisúa Belmonte man saka ar ļaunu smīnu. Ja paskatās iekšā, acīmredzot visi orgāni, visas šūnas ir jaunākas.
Šis stāsts bija daļa no mūsu 2019. gada septembra numura
- Skatiet pārējo izdevuma daļu
- Abonēt
Izpisua Belmonte, gudrs un mīksts zinātnieks, ir pieejams neaptveramam spēkam. Šķiet, ka šīs peles ir malkojušas no jaunības avota. Izpisúa Belmonte var atjaunot novecojošus, mirstošus dzīvniekus. Viņš var attīt laiku. Bet tikpat ātri, kā viņš izpūš manu prātu, viņš nomierina uztraukumu. Pelēm izmantotā atjaunojošā terapija bija tik spēcīga, ka tās vai nu nomira pēc trim vai četrām dienām no šūnu darbības traucējumiem, vai arī izveidojās audzēji, kas vēlāk nogalināja. Jaunības pārdozēšana, tā varētu saukt.
Spēcīgo rīku, ko pētnieki izmantoja pelei, sauc par pārprogrammēšanu. Tas ir veids, kā atiestatīt ķermeņa tā sauktās epiģenētiskās zīmes: ķīmiskos slēdžus šūnā, kas nosaka, kuri no tās gēniem ir ieslēgti un kuri ir izslēgti. Izdzēsiet šīs zīmes, un šūna var aizmirst, vai tā kādreiz ir bijusi ādas vai kaula šūna, un atgriezties daudz primitīvākā, embrionālā stāvoklī. Šo metodi bieži izmanto laboratorijas, lai ražotu cilmes šūnas. Bet Izpisúa Belmonte ir zinātnieku avangardā, kas vēlas piemērot pārprogrammēšanu veseliem dzīvniekiem un, ja viņi var to precīzi kontrolēt, arī cilvēku ķermeņiem.
Izpisúa Belmonte uzskata, ka epiģenētiskā pārprogrammēšana var izrādīties dzīvības eliksīrs, kas ievērojami pagarinās cilvēka mūža ilgumu. Pēdējo divu gadsimtu laikā paredzamais dzīves ilgums attīstītajā pasaulē ir palielinājies vairāk nekā divas reizes. Pateicoties bērnības vakcīnām, drošības jostām un tā tālāk, vairāk cilvēku nekā jebkad agrāk sasniedz dabisku vecumu. Taču pastāv ierobežojums, cik ilgi kāds dzīvo, ko Izpisua Belmonte saka, jo mūsu ķermenis nolietojas neizbēgamas sabrukšanas un pasliktināšanās dēļ. Viņš raksta, ka novecošana nav nekas cits kā molekulārās aberācijas, kas rodas šūnu līmenī. Viņš saka, ka tas ir karš ar entropiju, ko neviens indivīds nekad nav uzvarējis.
Es domāju, ka bērns, kurš nodzīvos līdz 130, jau ir ar mums. Viņš jau ir dzimis. esmu pārliecināts.
Bet katra paaudze sniedz jaunas iespējas, jo epigenoms tiek atiestatīts reprodukcijas laikā, kad veidojas jauns embrijs. Klonēšana izmanto arī pārprogrammēšanas priekšrocības: no pieauguša buļļa klonēts teļš satur tādu pašu DNS kā vecākam, tikko atsvaidzināts. Abos gadījumos pēcnācēji piedzimst bez uzkrātajām novirzēm, uz kurām atsaucas Izpisúa Belmonte.
Izpisúa Belmonte ierosina iet vēl vienu soli labāk un novērst ar novecošanu saistītās novirzes, neradot jaunu cilvēku. To vidū ir izmaiņas mūsu epiģenētiskajās zīmēs — ķīmiskajās grupās, ko sauc par histoniem un metilēšanas zīmēm, kas apvij šūnas DNS un darbojas kā gēnu ieslēgšanas/izslēgšanas slēdži. Šo izmaiņu uzkrāšanās liek šūnām darboties mazāk efektīvi, kad mēs kļūstam vecāki, un daži zinātnieki, tostarp Izpisúa Belmonte, domā, ka tās varētu būt daļa no mūsu novecošanas. Ja tā, tad šo epiģenētisko izmaiņu atcelšana, pārprogrammējot, var ļaut mums novērst pašu novecošanos.
Izpisúa Belmonte brīdina, ka epiģenētiski uzlabojumi neliks jums dzīvot mūžīgi, taču tie var aizkavēt jūsu derīguma termiņu. Pēc viņa domām, nav iemesla domāt, ka mēs nevaram pagarināt cilvēka dzīves ilgumu vēl vismaz par 30 līdz 50 gadiem. Es domāju, ka bērns, kurš nodzīvos līdz 130 gadiem, jau ir ar mums, saka Izpisúa Belmonte. Viņš jau ir dzimis. esmu pārliecināts.
Burka ar krāsošanas šķīdumu, ko izmanto audu pētīšanai. Christie hemm klok
Jaunības faktori
Ārstēšana, ko Izpisúa Belmonte veica savām pelēm, ir balstīta uz Japānas cilmes šūnu zinātnieces Šinijas Jamanakas atklājumu, kura balvu ieguva Nobela balva. Sākot ar 2006. gadu, Yamanaka demonstrēja, kā tikai četru proteīnu pievienošana pieauguša cilvēka šūnām var pārprogrammēt tās, lai tās izskatītos un darbotos kā jaunizveidotā embrijā. Šīs olbaltumvielas, ko sauc par Yamanaka faktoriem, darbojas, noslaukot epiģenētiskās zīmes šūnā, dodot tai jaunu sākumu.
Viņš atgriezās laikā, saka Izpisúa Belmonte. Viņš piebilst, ka visas metilēšanas zīmes, šie epiģenētiskie slēdži, ir izdzēsti. Tad jūs sākat dzīvi no jauna. Zinātnieki atklājuši, ka pat simtgadnieku ādas šūnas var tikt pārtītas primitīvā, jauneklīgā stāvoklī. Mākslīgi pārprogrammētās šūnas sauc par inducētām pluripotentām cilmes šūnām vai IPSC. Tāpat kā embriju cilmes šūnas, tās var pārvērsties par jebkāda veida ķermeņa šūnām — ādā, kauliem, muskuļiem utt., ja tiek saņemti pareizi ķīmiskie signāli.
Daudziem zinātniekiem Yamanaka atklājums bija daudzsološs galvenokārt kā veids, kā ražot auduma aizstājējus, lai tos izmantotu jauna veida transplantācijas ārstēšanā. Japānā pētnieki sāka pārprogrammēt šūnas no 80. gadu japāņu sievietes ar apžilbinātu slimību, makulas deģenerāciju. Viņi varēja paņemt viņas šūnu paraugus, atgriezt tās embrionālā stāvoklī ar Jamanakas faktoriem un pēc tam novirzīt tās kļūt par tīklenes šūnām. 2014. gadā sieviete kļuva par pirmo cilvēku, kam tika pārstādīti šādi laboratoriski audi. Tas nepadarīja viņas redzi asāku, bet viņa ziņoja, ka tas ir gaišāks, un tas pārstāja pasliktināties.
Piezīmju grāmatiņas un tukšas centrifūgas caurules no Izpisúa Belmonte eksperimentiem. Kristija Hema Kloka
Tomēr pirms tam Spānijas Nacionālā vēža pētījumu centra pētnieki jau bija pārņēmuši tehnoloģiju jaunā virzienā, kad viņi pētīja peles, kuru genomos bija papildu Yamanaka faktoru kopijas. Ieslēdzot tos, viņi parādīja, ka šūnu pārprogrammēšana faktiski var notikt pieauguša dzīvnieka ķermenī, ne tikai laboratorijas traukā.
Eksperiments ierosināja pilnīgi jaunu zāļu veidu. Jūs potenciāli varētu atjaunot visu cilvēka ķermeni. Bet tas arī uzsvēra briesmas. Notīriet pārāk daudz metilēšanas zīmju un citu epigenoma pēdu nospiedumu, un jūsu šūnas būtībā zaudē savu identitāti, saka Pradeep Reddy, Salk personāla pētnieks, kurš strādāja pie šiem eksperimentiem ar Izpisúa Belmonte. Jūs izdzēšat viņu atmiņu. Šīs šūnu tukšās plāksnes var izaugt par nobriedušu, funkcionējošu šūnu vai par tādu, kas nekad neattīsta spēju veikt tai paredzēto uzdevumu. Tas var arī kļūt par vēža šūnu.
Tāpēc pelēm, kuras es redzēju Izpisúa Belmonte laboratorijā, bija nosliece uz audzēju dīgšanu. Tas pierādīja, ka šūnu pārprogrammēšana patiešām ir notikusi viņu ķermeņos, taču rezultāti parasti bija letāli.
Izpisúa Belmonte uzskatīja, ka varētu būt veids, kā piešķirt pelēm mazāk nāvējošu pārprogrammēšanas devu. Viņu iedvesmoja salamandras, kuras var ataudzēt roku vai asti. Pētniekiem vēl nav precīzi jānosaka, kā abinieki to dara, taču viena teorija ir tāda, ka tas notiek epiģenētiskās atiestatīšanas procesā, kas ir līdzīgs tam, ko panāk Jamanakas faktori, lai gan tas ir ierobežotāks. Ar salamandrām to šūnas tikai nedaudz atgriežas laikā, saka Izpisúa Belmonte.
Vai to pašu var izdarīt ar visu dzīvnieku? Vai to varētu pietiekami atjaunot?
2016. gadā komanda izstrādāja veidu, kā daļēji pārtīt šūnas ar progēriju. Viņi ģenētiski modificēja peles, lai radītu Yamanaka faktorus to ķermeņos, tāpat kā to bija darījuši spāņu pētnieki; bet šoreiz peles radīja šos faktorus tikai tad, ja viņiem tika dota antibiotika, doksiciklīns.
Izpisúa Belmonte laboratorijā dažām pelēm tika atļauts nepārtraukti dzert ūdeni, kas satur doksiciklīnu. Citā eksperimentā citi to ieguva tikai divas dienas no katrām septiņām. Kad jūs viņiem piešķirat ... doksiciklīnu, sākas gēnu ekspresija, skaidro Redijs. Brīdī, kad to noņemat, gēnu izpausme apstājas. Varat to viegli ieslēgt vai izslēgt.
Peles, kas dzēra visvairāk, piemēram, tās, kuras man parādīja Izpisúa Belmonte, ātri nomira. Bet pelēm, kas dzēra ierobežotu devu, audzēji neattīstījās. Tā vietā viņi kļuva fiziski izturīgāki, viņu nieres un liesa strādāja labāk, un viņu sirds darbojās spēcīgāk.
Kopumā ārstētās peles arī dzīvoja par 30% ilgāk nekā viņu metiena biedri. Tas bija ieguvums, saka Izpisúa Belmonte. Mēs nenogalinām peli. Mēs neveidojam audzējus, bet mums ir atjaunošanās.
Izpisúa Belmonte darbā. Kristija Hema Kloka
Jaunības strūklaka
Kad Izpisua Belmonte publicēja savu ziņojumu žurnālā Cell, aprakstot atjauninātās peles, dažiem šķita, ka Ponce de Leons beidzot ir pamanījis jaunības strūklaku. Es domāju, ka Izpisúa Belmonte papīrs pamodināja daudzus cilvēkus, saka Maikls Vests, uzņēmuma AgeX izpilddirektors, kurš izmanto līdzīgu novecošanās novēršanas tehnoloģiju. Pēkšņi visi novecošanas pētījumu līderi saka: 'Ak, Dievs, tas varētu darboties cilvēka ķermenī.'
Rietumiem šī tehnoloģija piedāvā iespēju, ka cilvēki, piemēram, salamandras, varētu atjaunot audus vai bojātus orgānus. Viņš saka, ka arī cilvēkiem ir šādas spējas, kad mēs veidojam pirmo reizi. Tātad, ja mēs varam atmodināt šos ceļus ... wow!
Tomēr citiem pierādījumi par atjaunošanos acīmredzami ir sākuma stadijā. Jans Vijgs, Ņujorkas Alberta Einšteina Medicīnas koledžas ģenētikas nodaļas vadītājs, saka, ka novecošana sastāv no simtiem dažādu procesu, kuriem vienkārši risinājumi ir maz ticami. Teorētiski viņš uzskata, ka zinātne var radīt procesus, kas ir tik spēcīgi, ka tie varētu ignorēt visus citus. Bet viņš piebilst: mēs to šobrīd nezinām.
Vēl plašākas šaubas ir par to, vai epiģenētiskās izmaiņas, ko Izpisúa Belmonte maina savā laboratorijā, patiešām ir novecošanās cēlonis vai tikai tās pazīme — līdzvērtīgas grumbām novecojošā ādā. Ja tā, Izpisúa Belmonte ārstēšana varētu būt kā grumbu izlīdzināšana, tīri kosmētisks efekts. Mēs nevaram zināt, un patiesībā nav pierādījumu, ka DNS metilēšana izraisa šo šūnu novecošanos, saka Džons Grelijs, cits Einšteina profesors. Viņš saka, ka, ja es mainīšu šīs DNS metilācijas, es ietekmēšu novecošanos, ir sarkani karodziņi.
Vēl viens būtisks jautājums ir saistīts ar Izpisúa Belmonte atklājumiem: lai gan viņam izdevās atjaunot peles ar progēriju, viņš to nav paveicis normāli veciem dzīvniekiem. Progērija ir slimība, ko izraisa viena DNS mutācija. Dabiskā novecošana ir daudz sarežģītāka, saka Vitorio Sebastiano, Stenfordas Cilmes šūnu bioloģijas un reģeneratīvās medicīnas institūta docents. Vai atjaunošanās tehnika darbotos dabiski novecojušiem dzīvniekiem un cilvēka šūnām? Viņš saka, ka Izpisúa Belmonte pētījumi līdz šim atstāj šo būtisko jautājumu neatbildētu.
Izpisúa Belmonte komanda strādā, lai uz to atbildētu. Notiek eksperimenti normālu peļu atjaunošanai. Bet, tā kā parastās peles dzīvo divarpus gadus, bet tās, kurām ir progērija, dzīvo trīs mēnešus, pierādījumu iegūšana prasa ilgāku laiku. Un, ja mums ir jāmaina kāds eksperimentālais nosacījums, saka Redijs, tad viss cikls būs jāatkārto.
Rediģēt vecumu
Līdz ar to vairumtirdzniecības atjaunošanās vēl ir tālu, ja tā vispār notiks. Taču dažu gadu laikā varētu būt pieejamas ierobežotākas tā versijas, kas paredzētas noteiktām novecošanas slimībām.
Ja Jamanakas faktori ir kā izkliedētājs, kas iznīcina visas epiģenētiskās zīmes, kas saistītas ar novecošanos, tehnikas, kas pašlaik tiek izstrādātas Salkā un citās laboratorijās, vairāk atgādina snaipera šautenes. Mērķis ir ļaut pētniekiem izslēgt konkrētu gēnu, kas izraisa slimību, vai ieslēgt citu gēnu, kas var to atvieglot.
Izpisúa Belmonte laboratorija Salkas institūtā. Kristija Hema Kloka
Hsin-Kai Liao un Fumiyuki Hatanaka pavadīja četrus gadus Izpisúa Belmonte laboratorijā, pielāgojot CRISPR-Cas9, slaveno DNS rediģēšanas sistēmu, lai tā darbotos kā skaļuma regulēšanas poga. Kamēr sākotnējais CRISPR ļauj pētniekiem novērst nevēlamu gēnu, pielāgotais rīks ļauj viņiem atstāt ģenētisko kodu neskartu, bet noteikt, vai gēns ir ieslēgts vai izslēgts.
Laboratorija ir pārbaudījusi šo rīku ar pelēm ar muskuļu distrofiju, kurām trūkst gēna, kas ir ļoti svarīgs muskuļu uzturēšanai. Izmantojot epigenoma redaktoru, pētnieki palielināja cita gēna izvadi, kas var spēlēt aizstājēju. Pelēm, kuras tās ārstēja, saķeres testos veicas labāk, un viņu muskuļi bija kļuvuši daudz lielāki, atceras Liao.
Vēl viens šāda veida rezultāts tika iegūts ārpus Salkas universitātes Kalifornijas universitātē Ērvinā. Pētnieks Marselo Vuds apgalvo, ka viena gēna aktivizēšana vecām pelēm uzlabo atmiņu testā, kurā iesaistīti kustīgi objekti. Mēs atjaunojām ilgtermiņa atmiņas funkciju šiem dzīvniekiem, saka Vuds, kurš publicēja rezultātus Nature Communications. Pēc viena epiģenētiskā bloka noņemšanas, Vuds saka, atmiņas gēni — tie visi iedegas. Tagad šis dzīvnieks lieliski kodē šo informāciju tieši ilgtermiņa atmiņā.
Manuprāt, pulksteņa pagriešana ir piemērots veids, kā to izskaidrot.
Tāpat Djūka universitātes pētnieki ir izstrādājuši epiģenētisku rediģēšanas paņēmienu (vēl nav pārbaudīti uz dzīvniekiem), lai samazinātu Parkinsona slimības izraisītā gēna skaļumu. Cita Duke komanda samazināja holesterīna līmeni pelēm, izslēdzot gēnu, kas to regulē. Izpisúa Belmonte laboratorija, kā arī eksperimenti ar muskuļu distrofiju, ir strādājuši pie diabēta, nieru slimības un kaulu skrimšļa zuduma simptomu mazināšanas, izmantojot līdzīgas metodes.
Pirmie šo metožu izmēģinājumi ar cilvēkiem, visticamāk, notiks tuvāko gadu laikā. Divi uzņēmumi, kas izmanto šo tehnoloģiju, ir AgeX un Turn Biotechnologies, jaunuzņēmums, kuru līdzdibināja Sebastiano no Stenfordas. AgeX, tā izpilddirektors Vests, vēlas mērķēt uz sirds audiem, savukārt Turn, pēc Sebastiano teiktā, sāks, meklējot normatīvo atļauju, lai pārbaudītu osteoartrīta un ar novecošanos saistītu muskuļu zudumu ārstēšanu.
Tikmēr GenuCure, biotehnoloģiju uzņēmums, kuru dibināja bijušais Salk pētnieks Ilir Dubova, vāc līdzekļus, lai īstenotu ideju par skrimšļa atjaunošanu. Uzņēmumam ir kokteilis, saka Dubova, kas tiks ievadīts osteoartrīta slimnieku ceļa kapsulā, iespējams, vienu vai divas reizes gadā. Šāda ārstēšana varētu aizstāt dārgas ceļa locītavas protezēšanas operācijas.
Pēc injekcijas šie … gēni, kas tika apklusināti novecošanās dēļ, tiktu ieslēgti, pateicoties mūsu burvībai, un sāktu audu atjaunošanās procesu, saka Dubova. Manuprāt, pulksteņa pagriešana ir piemērots veids, kā to izskaidrot.
Ērika Hajasaki ir Alicia Patterson stipendiāte zinātnes un vides ziņošanas jomā.