Vakcīna, kuras gandrīz nebija

1998. gada rudenī rotavīruss, kas ir galvenais smagas bērnu caurejas cēlonis, šķita gatavs iet kā masalām un masaliņām — vīrusu slimībām, kuras lielā mērā uzvarēja bērnu vakcīnu ievadīšana. Wyeth tikko bija saņēmusi RotaShield vakcīnu, ko apstiprināja ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tā bija gatava sākt paātrināt vīrusa samazināšanos.

Rotavīruss ir visā pasaulē izplatīta problēma: gandrīz katrs bērns ir pakļauts tam piecu gadu vecumā. Katru gadu Amerikas Savienotajās Valstīs 50 000 cilvēku (galvenokārt bērni) tiek hospitalizēti ar rotavīrusa izraisītu caureju un dehidratāciju, un no 20 līdz 40 mirst. Nabadzīgajās valstīs aina ir daudz drūmāka. No diviem miljoniem nāves gadījumu, kas katru gadu pasaulē ir saistīti ar caureju, vairāk nekā pusmiljonu izraisa rotavīruss. Veiksmīgai rotavīrusa vakcīnai būtu milzīga ietekme uz pasaules veselību.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2005. gada jūnija numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Rindā aiz Vaita ierindojās SmithKline Beecham (tagad GlaxoSmithKline jeb GSK) un Merck. Abiem uzņēmumiem bija savas vakcīnu programmas, un viņi ļoti vēlējās cīnīties ar Vaitu par tiesībām uz masveida pasaules tirgu. Taču šķietami neliela attīstība Vaita klīniskajos pētījumos paredzēja grūtus laikus uz priekšu. Klīnisko pētījumu laikā ASV un Somijā starp 10 000 vakcīnas saņēmējiem tika konstatēti pieci invaginācijas gadījumi. Intussuscepcija ir ārstējama, bet potenciāli letāla zarnu slimība, kurā viena zarnu daļa ieslīd otrā, piemēram, saliekams teleskops. Šie gadījumi neapturēja FDA apstiprinājumu vakcīnai, taču iespējamā blakusparādība tika atzīmēta vakcīnas iepakojuma ieliktnī.

Šķiet, ka nākamo deviņu mēnešu laikā Vaita ieguldījums atmaksājās lieliski. RotaShield par devu 38 USD, izmantojot trīs devu shēmu, pievienojās ASV ikdienas bērnu imunizācijas grafikam 1999. gadam, un aptuveni viens miljons zīdaiņu saņēma vakcīnu. Taču līdz 1999. gada maijam Vakcīnas nevēlamo notikumu ziņošanas sistēmai, ko kopīgi sponsorē FDA un ASV Slimību kontroles un profilakses centri (CDC), tika ziņots par 10 invaginācijas gadījumiem. CDC amatpersonas izskatīja šo lietu, un analīze atklāja Vaita vislielākās bailes: reti sastopami invaginācijas gadījumi, kas tiek lēsti viens no katriem 2500 vakcinētajiem bērniem. (Apmēram gadu vēlāk vislabākā aplēse bija viena no 10 000.) Pietiekami reta blakusparādība, taču valstī, kurā katru gadu no rotavīrusa infekcijas komplikācijām mirs tikai 20 līdz 40 cilvēku, CDC uzskatīja, ka tas ir nepieņemams risks. 1999. gada jūlijā Vaita apturēja vakcīnas izplatīšanu. Oktobrī CDC padomdevēja komiteja atsauca savu ieteikumu RotaShield iekļaut vakcinācijas programmās.

Atklājums izraisīja krīzi GSK, kam bija ilgstoša interese par rotavīrusa vakcīnu, kā arī tradīcija pārdot produktus jaunattīstības valstīm. Uzņēmums astoņdesmitajos gados bija mēģinājis izstrādāt rotavīrusa vakcīnu, pamatojoties uz liellopu rotavīrusa celmu, taču neapmierinošie rezultāti mudināja vadību novirzīt savu pētniecības un attīstības uzsvaru uz ieguldījumu E hepatīta programmā. Taču Wyeth acīmredzamie panākumi ar RotaShield izraisīja jaunu interesi, un 1997. gadā GSK noslēdza līgumu ar Avant Immunotherapeutics, kas nodrošināja tiesības tirgot vakcīnu, kuru sākotnēji izstrādāja Ričards Vards Sinsinati Bērnu slimnīcas medicīnas centrā, pamatojoties uz paraugu novājināts cilvēka vīruss, kas izolēts no Sinsinati bērna.

Tāpat kā Wyeth, GSK bija plānojis ieviest savu vakcīnu (kas galu galā tiks nosaukta par Rotarix) ASV tirgū. Bet invaginācijas problēma bija liels šķērslis. Retas blakusparādības ir ārkārtīgi grūti atklāt; lai nodrošinātu, ka invaginācijas gadījumi nenotiek vai ir tikai nejaušība, GSK būtu jāveic ļoti lieli klīniskie pētījumi. Pirms RotaShield vakcīnas izstrādes laikā netika regulāri meklētas tik retas blakusparādības. Tomēr GSK jau bija ieguldījis miljonus rotavīrusa vakcīnā, un tās vadītāji nevēlējās tik ātri padoties, īpaši ņemot vērā pasaules vakcīnas tirgu.

Kad CDC 1999. gada oktobrī atsauca RotaShield ieteikumu, GSK zināja, ka tā gaida pēkšņi paaugstinātas izmaksas par saviem gaidāmajiem klīniskajiem pētījumiem. Uzņēmums jau bija uzsācis diskusijas ar FDA par pieteikšanos apstiprināšanai, un tas pabeidza maza mēroga I fāzes klīniskos pētījumus, kuru mērķis bija pierādīt vakcīnas drošību. Šie pētījumi bija pārāk mazi, lai parādītu tādas retas blakusparādības kā invaginācija. Ja kādreiz bija laiks samazināt tās zaudējumus, tas bija tieši pirms dārgu, liela mēroga klīnisko pētījumu uzsākšanas. Mēs būtu varējuši viegli apstāties, saka Beatrise De Vosa, GSK Biologicals, Beļģijā bāzētā GSK meitasuzņēmuma, kas nodarbojas ar Rotarix, pasaules medicīnas lietu direktore.

Mums diezgan paveicās
Taču GSK atrada divus iemeslus neapstāties. Pirmkārt, uzņēmums noteica, ka testi, visticamāk, neatklās invakcinācijas risku, jo tā kandidātvakcīna bija diezgan atšķirīga no Wyeth's. Vissvarīgākais ir tas, ka GSK vakcīna bija balstīta uz cilvēka celmu, savukārt Wyeth's bija rēzus pērtiķu rotavīruss, kas ģenētiski izstrādāts, lai pārnēsātu virsmas proteīnus, kas pārstāv cilvēka vīrusu. GSK izteica pieņēmumu, ka vakcīnas vīrusa necilvēcisks raksturs varētu būt invaginācijas problēmas avots. Mēs sākām izpētīt literatūru, lai mēģinātu noskaidrot, vai pastāv kāda iespējama saikne starp dabisko infekciju [ar cilvēka rotavīrusu] un invagināciju, saka De Vos. Nebija absolūti nekādu pierādījumu [par šādu saiti]. Šīs ziņas palīdzēja pārliecināt augstāko vadību turpināt attīstību.

Otra GSK vakcīnas priekšrocība bija tā, ka tā bija daudz vienkāršāka nekā Wyeth vakcīna, jo tā bija vērsta tikai pret vienu rotavīrusa celmu. Celmus nosaka galveno proteīnu ķīmiskais raksturs, kas veido vīrusa ārējo apvalku. Kad konkrēta celma vīruss nonāk cilvēka organismā, imūnsistēma to atpazīst un sāk antivielu reakciju. Četri celmi veido pat 96 procentus no rotavīrusu infekcijām visā pasaulē. Wyeth vakcīna ietvēra visus četrus no šiem celmiem, kas nodrošināja plašāku rotavīrusa pārklājumu kopumā nekā GSK vakcīna, taču tai bija arī drošības trūkumi. Katram iekļautajam celmam vakcīnas sagatavošanas laikā nepieciešama papildu vīrusa deva, lai, injicējot vakcīnu ar četriem celmiem, bērnam ir četras reizes lielāks vīrusa daudzums. Tas arī apgrūtina iespējamo drošības problēmu izsekojamību, jo vakcīnas sagatavošana ir sarežģītāka.

Neviens no šiem jautājumiem netika īpaši ņemts vērā, kad GSK pirmo reizi licencēja savu vakcīnu, jo Wyeth vakcīna jau bija apstiprināta un šķita, ka tā ir veiksmīga. Mums diezgan paveicās, saka De Voss. Taču GSK lēmums mērķēt tikai uz vienu serotipu ar savu vakcīnu nebija bez iemesla. Atsevišķs rotavīrusa celms, uz kuru uzņēmums vērsās, izraisīja 75 procentus infekciju visā pasaulē. Un, lai gan Rotarix mērķis bija tikai viens virsmas proteīnu komplekts, klīniskie pētījumi parādīja, ka vakcīna nodrošina aizsardzību arī pret citiem svarīgiem celmiem. Tā ir plaši pazīstama vīrusu parādība, saka De Voss.

Kamēr GSK virzījās uz priekšu, gatavojoties, tā rūpīgi sekoja notikumiem ārpus tās sienām. 2000. gada februārī Pasaules Veselības organizācija (PVO) sasauca sanāksmi, lai apspriestu rotavīrusa vakcīnu, tostarp RotaShield, progresu jaunattīstības valstīm. Daudziem par pārsteigumu, daži veselības ministri sanāksmē, ņemot vērā pierādījumus no Wyeth klīniskajiem pētījumiem un pēcreģistrācijas pētījumiem, nevēlējās izmantot RotaShield savās valstīs. De Voss uzskata, ka problēma varētu būt radusies tāpēc, ka vakcīna bieži vien izraisa spēcīgāku imūnreakciju bērniem attīstītajās valstīs nekā jaunattīstības valstīs, iespējams, uztura atšķirību dēļ. Wyeth lielāko daļu savu klīnisko pētījumu veica ASV un Somijā. Tādēļ jaunattīstības valstu veselības ministriem nebija ticamas informācijas, lai apstiprinātu RotaShield lietošanu savās valstīs.

PVO sanāksme bija vēl viens trieciens RotaShield, taču tā bija iespēja GSK. PVO amatpersonas drīz pēc tam tikās ar GSK, lai lūgtu uzņēmumam izstrādāt Rotarix paralēli gan attīstītajām, gan jaunattīstības valstīm. Viņi nevēlējās, lai tas, kas notika ar Vīta vakcīnu, kur nebija datu jaunattīstības valstīm, atkārtojas, saka Debora Maijersa, GSK Biologicals ārējo un valdības lietu un publisko partnerību direktore. Šāda paplašināšanās pārstāvēja daudz lielāku tirgu nekā Amerikas Savienotās Valstis un Eiropa, taču tas prasītu arī paplašinātus klīniskos pētījumus un augstākas izmaksas un tādējādi lielāku finansiālo risku. PVO vēlme ieviest divu ceļu vakcīnu bija arī pretrunā ar to, ko De Vos sauc par klasisko vakcīnu izstrādi, kad uzņēmumi attīstītajās valstīs ievieš jaunu vakcīnu par augstām cenām, pēc tam pārdod vakcīnu mazattīstītām valstīm par zemāku cenu.

Vakcīnas vienlaicīgai ieviešanai attīstītajos un jaunattīstības tirgos GSK bija jāpielāgo sava domāšana, taču ārējā attīstība palīdzēja padarīt ekonomiski izdevīgāku vakcīnu ievešanu nabadzīgajās valstīs. Nevalstiskās organizācijas (NVO) kļuva par arvien spēcīgāku ekonomikas spēku jaunattīstības valstīs. Bila un Melindas Geitsu fonds, piemēram, sāka sniegt lielu ieguldījumu, jo īpaši Globālajā vakcīnu un imunizācijas aliansē (GAVI), privātā un publiskā sektora partnerībā, kas tika uzsākta 2000. gadā, lai veicinātu plašu vakcīnu izmantošanu. Šis naudas pieplūdums bija stimuls esošajām NVO un citiem vakcīnu pircējiem jaunattīstības valstīs, piemēram, valdības imunizācijas programmām un dažādu valstu privātajam sektoram. (Līdz 2004. gada decembrim GAVI bija izmaksājis vairāk nekā 532 miljonus ASV dolāru vakcīnām, piegādēm un atbalstam.) 2003. gadā GAVI paziņoja, ka rotavīruss ir viena no divām tās vakcīnu prioritātēm, un Rotavīrusu vakcīnas programmai tika piešķirti 30 miljoni USD.

NVO jaunās pirktspējas iedrošināta, GSK pabeidza II un III fāzes klīniskos izmēģinājumus, lai pierādītu vakcīnas efektivitāti Somijā un vairākās jaunattīstības valstīs, tostarp Brazīlijā, Meksikā un Venecuēlā. Šos izmēģinājumus pilnībā finansēja GSK. Rezultāti tika paziņoti 2004. gada oktobrī. Rotarix bija 85% efektīvs smagas rotavīrusa izraisītas caurejas profilaksē Somijā un 86% efektīvs Latīņamerikas valstīs. GSK veic papildu izmēģinājumus Dienvidāfrikā un Bangladešā ar PVO, CDC un citu aģentūru atbalstu, lai noteiktu Rotarix efektivitāti šajās nabadzīgajās valstīs.

Pozitīvie rezultāti Latīņamerikā deva Rotarix acīmredzami gaišu nākotni jaunattīstības valstīs, taču bija gaidāma vēl viena kursa korekcija. Publiskā sanāksmē 2001. gada septembrī Nacionālā Vakcīnu padomdevēja komiteja apsprieda izlases lielumu, kas būtu nepieciešams, lai novērstu invaginācijas risku. Pēc tikšanās un dažām iekšējām diskusijām GSK vadība nolēma apgriezt visu klasisko vakcīnu izstrādes paradigmu uz galvas, atmetot plānu paralēli ieviest ieviešanu ASV un jaunattīstības valstīs un koncentrēties tikai uz pēdējo. Uzņēmums nesniedza sīkāku informāciju par FDA sanāksmē teikto, taču GSK joprojām plāno veikt ASV ieviešanu pēc tam, kad tā turpināsies jaunattīstības valstīs un Eiropā, un tā cer, ka līdz 2006. gada sākumam tiks apstiprināta Rotarix licence. GSK arī cer, ka klīniskās izmēģinājumi jaunattīstības valstīs galu galā palīdzēs pārliecināt FDA par vakcīnas drošību.

Nokļūšana tirgū
2004. gada jūlijā Rotarix tika apstiprināts lietošanai Meksikā, kur viens no 50 bērniem tiek hospitalizēts rotavīrusa infekcijas dēļ, un 2005. gada janvārī GSK ieviesa vakcīnu valsts privātajos tirgos. Tas sākās ar vakcīnu piegādi pediatriem. Lai gan uzņēmums neatklās pārdošanas rādītājus, tie atbilst cerībām, saka Pjērs Rolets, dzīves cikla pārvaldības direktors. Uzņēmums arī sagaida, ka Meksikas valdība drīzumā pieņems lēmumu iekļaut šo vakcīnu savā vispārējā vakcīnas protokolā. Pēc Meksikas GSK šogad un nākamgad plāno ieviest vakcīnu arī citās Latīņamerikas, kā arī Āzijas valstīs. Tikmēr tas jau ir licencēts Dominikānas Republikā un Kuveitā, un saskaņā ar Maiersa teikto GSK pašlaik saņem licences tam vēl 25 valstīs.

Cenšoties atvērt Rotarix pēc iespējas plašāku tirgu, uzņēmums sadarbojas ar starptautiskajām aģentūrām un valsts veselības iestādēm. GSK galvenais mērķis ir panākt, lai GAVI apstiprina Rotarix finansējumu. Bet, lai to izdarītu, GSK vispirms ir jāsaņem PVO svētība, jo tas ir priekšnoteikums, lai UNICEF varētu iegādāties vakcīnu, un UNICEF ir GAVI iepirkuma organizācija. Kad GAVI apstiprinās vakcīnu, atsevišķas valstis var iesniegt pieprasījumu saņemt finansējumu vakcīnas iegādei. Pat tad vakcīna ir jāapstiprina lietošanai katrā valstī. Ja process izklausās sarežģīts, tas ir tāpēc, ka tā ir. Šī ir pirmā vakcīna [iepriekš nav apstiprināta lietošanai attīstītajās valstīs], ko GAVI apsvērs, lai saņemtu finansējumu. Viņi mēģina izlemt, kāds ir process. Mēs gaidām norādījumus, kā rīkoties, saka Maierss.

Kamēr tā gaida šīs saistības, GSK plāno ieviest vakcīnu privātajos tirgos. Neatkarīgi no sarunu iznākuma ar GAVI un citiem, GSK ir cieši apņēmusies Rotarix. Mēs tagad nevaram atļauties atkāpties. Es domāju, ka lielākā daļa investīciju ir veikta, saka De Vos. Patiešām, GSK nesen pabeidza 450 miljonus eiro (apmēram 550 miljonus ASV dolāru) vērtu ražotni Beļģijā, kas galvenokārt ražo Rotarix.

GSK savos meklējumos nav viens. Merck turpināja izstrādāt savu rotavīrusa vakcīnu, kad RotaShield tika izņemta no ASV tirgus 1999. gada jūlijā. Pamatojoties uz liellopu rotavīrusu, kas, tāpat kā RotaShield, ir izstrādāts tā, lai iekļautu virsmas proteīnus no dominējošajiem cilvēka rotavīrusa celmiem, Merck vakcīna ir guvusi labus rezultātus izmēģinājumos Amerikas Savienotajās Valstīs. valstis un Somija. Merck cer ar to iepazīstināt ASV un Eiropu šogad vai nākamgad.

Rotarix galīgie panākumi vēl nav redzami, taču Maierss to uzskata par paraugu GSK nākotnei un vakcīnu nozares nākotnei. Izlaišana ir arī devusi GSK mācības par to, kā vislabāk ieviest vakcīnu jaunattīstības valstu tirgū. Vispirms Maierss uzskata, ka, gatavojoties vakcīnas ieviešanai, sabiedrības izglītošana nebija pietiekama. Lielākā daļa māšu saprot, ka viņu bērniem ir caureja, taču viņas nezina par rotavīrusu un vīrusa ietekmi uz bērna veselību, viņa saka. Respektīvi, GSK arī būtu sācis priekškvalifikācijas procesu ar PVO ātrāk — pirms licenču meklēšanas atsevišķās valstīs —, lai novērstu aizturēšanu pēc licenču piešķiršanas.

Jauns farmācijas modelis
GSK ir vairāk nekā 25 produkti, no kuriem trešā daļa ir paredzēti slimībām, kas jaunattīstības valstīs ir nopietnas problēmas, saka Maierss. Viena no tām ir malārijas vakcīna, kas 2004. gada oktobrī pabeidza koncepcijas II fāzes izmēģinājumus Mozambikā. Uzņēmums veic izmēģinājumus, lai noskaidrotu, cik labi tā iedarbojas, ja to kopā ar citām vakcīnām ievada bērniem, kas jaunāki par vienu gadu, un kuri ir visjutīgākie. GSK cer, ka 2006. gada beigās vai 2007. gada sākumā sāks kritiskās fāzes III izmēģinājumus, kas, ja tas būs veiksmīgs, jaunattīstības valstīs vakcīnu ieviesīs ne agrāk kā 2009. gadā. Uzņēmums gan nevar droši pateikt, kāda būs malārijas vakcīnas ieviešanas stratēģija, jo vakcīnu tas izstrādā kopā ar partneriem.

Tomēr Maierss sagaida, ka Rotarix pieredze tiks atkārtota GSK: mēs esam skaidri norādījuši, ka šī stratēģija nav tikai vienreizēja. Tā varētu būt laba ziņa nabadzīgajām valstīm. Tradicionālais zāļu vai vakcīnas izstrādes un izmaksu atgūšanas modelis attīstītajā pasaulē pirms to ieviešanas tālākā jomā apdraud lielāko daļu pasaules iedzīvotāju. Maierss sagaida, ka citi uzņēmumi sekos GSK vadībai, ātri ieviešot vakcīnas un zāles novārtā atstātajās teritorijās. Viņa saka, ka tas būs kaut kas vajadzīgs, un mums ir jāizdomā problēmas un šķēršļi, kas jāpārvar, lai pēc iespējas ātrāk saņemtu vakcīnas cilvēkiem, kuriem tās ir vajadzīgas.

paslēpties