Veselības strūklaka

Divu gadu desmitu laikā Ričards Vaindruhs, Viskonsinas-Medisonas Universitātes medicīnas profesors, pusi no 78 rēzus pērtiķu kolonijas ir barojis ar pietiekamu uzturu, bet ļoti ierobežotu kaloriju daudzumu — par 30 procentiem mazāk kaloriju nekā ir. baro kontroles grupai. Zinātnieki jau gandrīz 70 gadus ir zinājuši, ka šāds kaloriju ierobežojums pagarina grauzēju dzīves ilgumu, un Vaindruhs ir apņēmības pilns noskaidrot, vai tas var pagarināt arī kāda cilvēka tuvākā radinieka mūža ilgumu.

Ir pāragri zināt konkrētu atbildi. Pērtiķi Vaindruha laboratorijā tikai tagad kļūst veci. Un, tā kā 80 procenti no tiem joprojām ir dzīvi, nāves gadījumu ir pārāk maz, lai norādītu, vai dzīvnieki, kuri izmanto ierobežotu diētu, dzīvos ilgāk, saka Vaindruhs. Bet viena lieta jau ir skaidra: pērtiķi, kas ievēro ierobežotu diētu, ir veselīgāki. Aptuveni divreiz vairāk pērtiķu kontroles grupā ir miruši no ar vecumu saistītām slimībām, un, iespējams, visdramatiskāk ir tas, ka nevienam no ierobežotas diētas dzīvniekiem nav attīstījies diabēts, kas ir galvenais rēzus pērtiķu nāves cēlonis.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2006. gada marta numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Šie iepriecinošie, kaut arī provizoriski rezultāti noteikti iepriecinās tos dažus, kuri ir pieņēmuši stingras diētas ar ierobežotu kaloriju daudzumu, cerot dzīvot ilgāk. Bet to patiesā nozīme ir papildu pierādījumi, ko tie sniedz, ka kaloriju ierobežojums ietekmē molekulāros un ģenētiskos notikumus, kas nosaka novecošanos un novecošanas slimības. Patiešām, lai gan kaloriju ierobežojums joprojām ir nepraktisks visiem, izņemot apņēmīgākos diētu, tas sniedz nenovērtējamu logu slimību rezistences un novecošanās procesa molekulārajā un šūnu bioloģijā.

Vēl pirms aptuveni desmit gadiem lielākā daļa biologu uzskatīja, ka novecošanās process ir ne tikai ārkārtīgi sarežģīts, bet arī neizbēgams. Viņi domāja, ka cilvēki novecojuši līdzīgi kā vecas automašīnas: galu galā viss vienkārši sabrūk. Tad deviņdesmito gadu sākumā Sintija Kenjona, jauna molekulārā bioloģe no Kalifornijas Universitātes Sanfrancisko, atklāja, ka, mutējot vienu gēnu, t.s. daf-2 , tārpi dubultoja savu dzīves ilgumu. Pirms atklājuma, saka Kenjons, visi domāja, ka novecošana vienkārši notika. Lai kontrolētu novecošanos, viss bija jāsakārto, tāpēc tas nebija iespējams. Kenjona pētījumi ierosināja pārliecinošu alternatīvu: salīdzinoši vienkāršs ģenētiskais tīkls kontrolēja novecošanas ātrumu.

Sākās sacensības, lai atrastu jaunības ģenētisko avotu. Dažu gadu laikā MIT biologs Leonards Gvarente atklāja, ka raugā cits gēns radīja līdzīgu dramatisku dzīves ilguma palielināšanos. Drīz pēc tam Gvarente un viņa MIT kolēģi veica vēl vienu pārsteidzošu atklājumu: rauga pretnovecošanās gēnu, ko sauc. kungs2 , tā darbībai nepieciešama kopēja molekula, kas ir iesaistīta daudzās vielmaiņas reakcijās. Likās, ka Gvarente bija atradusi iespējamu saistību starp anti-novecošanās gēnu un diētu. Gēns, domāja Gvarente, varētu būt atbildīgs par kaloriju ierobežojuma ieguvumiem veselībai; un patiešām, laboratorija drīz vien apstiprināja, ka kaloriju ierobežojumam raugā ir mūža pagarinoša ietekme tikai tad, kad kungs2 bija klāt.

Kopš šo un citu pretnovecošanās gēnu atklāšanas zemākos organismos, zinātniskie meklējumi pēc gēnu dzīves ilguma cilvēkiem, nav pārsteidzoši, ir ieguvuši lielu publicitāti. Tomēr bieži vien aizraušanās ar trīsciparu dzimšanas dienas izredzēm ir daudz reālāka un tiešāka pētījuma ietekme. Lai gan, lai uzzinātu, kā pagarināt cilvēku dzīves ilgumu, var būt nepieciešamas daudzas desmitgades, ja tas ir pat iespējams, pētnieki jau izmanto atziņas, kas iegūtas pētījumos par novecošanos un kaloriju ierobežojuma ietekmi, lai meklētu jaunas zāles daudzu ar novecošanu saistīto slimību ārstēšanai. .

Saslimstība ar daudzām slimībām, tostarp sirds un asinsvadu slimībām, Alcheimera slimību un vēzi, ar vecumu pieaug gandrīz eksponenciāli. Un, lai gan mēs joprojām precīzi nezinām, kāpēc, mēs darīt zināt, ka kaloriju ierobežojums — vismaz testa dzīvniekiem — aizkavē plašu šo ar vecumu saistīto slimību rašanos. To dzirdot cilvēki ir pārsteigti, jo tas tiešām liek uzdot jautājumu, kā tas ir iespējams? Ir jābūt kādai kopējai vielmaiņas sastāvdaļai. Bet neviens īsti nezina, kā visas šīs slimības var savienot kopā, saka Guarente. Tomēr daži biologi cer, ka zāles, kas atdarina kaloriju ierobežojuma molekulāro ietekmi, var arī aizkavēt dažu vai visu šo slimību rašanos.

Vismaz viens uzņēmums Sirtris, mazs, bet ļoti finansēts starta uzņēmums Kembridžā, MA, uzskata, ka ir tuvu šādu zāļu atrašanai. Uzņēmumam, kura zinātniskajā padomē ir iespaidīga ievērojamu molekulāro biologu un ģenētiķu grupa, līdzdibināja Deivids Sinklērs, bijušais pēcdoktorantūras pētnieks Gvarentes laboratorijā un tagad Hārvardas Medicīnas skolas asociētais profesors. Sirtris ir nācis klajā ar simtiem molekulu, kas aktivizē SIRT1 enzīmu, ko ražo zīdītāju homologs kungs2 . (Septiņas dažādas SIRT cilvēkiem ir atrasti gēni; šos un to homologus citās sugās kopīgi dēvē par sirtuīniem.) Ja uzņēmums ir uz pareizā ceļa — un Sirtris saka, ka potenciālie zāļu kandidāti diabēta un neirodeģeneratīvo slimību ārstēšanai ir paredzams, ka tuvāko gadu laikā tiks sākti provizoriski izmēģinājumi ar cilvēkiem, tad šīs molekulas varētu atdarināt kaloriju ierobežojuma ģenētisko ietekmi, piedāvājot acīmredzamos ieguvumus veselībai bez trūkumiem.

Ir zināms, ka kaloriju ierobežojums ievērojami uzlabo ķermeņa dabisko spēju cīnīties ar slimībām, saka Sinklers. Viņš saka, ka būtiski jautājumi ir par to, kas kontrolē šo procesu un vai mēs varam izstrādāt zāles, lai to mērķētu. Mēs neuzskatām, ka zinām par to visu, taču mēs esam stingri pārliecināti, ka sirtuīni ir galvenā cilvēka veselības regulējošās sistēmas sastāvdaļa.

Vecais raugs
Dzīvi pagarinošās ietekmes noteikšana kungs2 raugos nebija nejaušība: Lenijs Gvarente gandrīz desmit gadus meklēja rauga novecošanās cēloņus, kad viņš un viņa MIT absolventi 1999. gadā metodiski noskaidroja gēnu. Tas bija svarīgs atklājums, taču tā patiesā nozīme kļuva skaidrāka nākamā pusotra gada laikā.

Pirmkārt, Gvarente un viņa studenti atrada kungs2 gēns apaļajos tārpos. Tā kā raugs un tārpi evolucionāri atšķīrās pirms miljardiem gadu, viena un tā paša gēna klātbūtne abos organismos liecināja, ka tas varētu būt kopīgs citiem dzīvniekiem, tostarp cilvēkiem. Tad nāca bumba. Izteiksme kungs2 gēnam bija nepieciešama citas molekulas, ko sauc par NAD, klātbūtne; kā zināja jebkurš biologs, NAD ir iesaistīts daudzās vielmaiņas reakcijās daudzos organismos. Šis konstatējums, ka kungs2 bija NAD atkarīgs, tas mums nozīmēja kungs2 varētu saistīt novecošanos ar vielmaiņu un līdz ar to arī ar uzturu, saka Gvarente. Kad redzat šo aktivitāti, bērns varētu norādīt: Varbūt tas būtu saistīts ar kaloriju ierobežojumu.

Varbūt ne vairums bērnu, taču citi molekulārie biologi noteikti redzēja saistību, un laboratorijas visā pasaulē drīz sāka izdomāt, kā sekas ir. kungs2 . Zinātnieki zināja, ka kaloriju ierobežojums var ietekmēt slimības. Un tagad bija pierādījumi par spēcīgu saikni starp kungs2 un kaloriju ierobežojums. Ja jūs tos saliekat kopā, saka Guarente, jūs varat formulēt hipotēzi, ka kungs2 gēni ietekmēs novecošanas slimības.

Tomēr, ņemot vērā šo pētījumu vētru, tas bija 2003. gada raksts žurnālā Daba Sinklērs un viņa līdzstrādnieki, kas patiešām piesaistīja to cilvēku uzmanību, kuri cerēja pārvērst sirtuīnu zinātni par narkotikām. Sinklērs identificēja parasto ķīmisko vielu klasi, ko sauc par polifenoliem, kas aktivizē sirtuīnus. Rezultāti liecināja, ka varētu būt iespējams izstrādāt mazu molekulu zāles, kas varētu mijiedarboties ar sirtuīniem un ieslēgt to acīmredzamo labvēlīgo ietekmi.

Sešus mēnešus pēc Daba papīrs, Sinklērs līdzdibināja Sirtris ar Kristofu Vestfālu, toreizējo partneri Polaris Venture Partners, Waltham, MA bāzētā riska kapitāla uzņēmumā. [Informācijas atklāšana: ir ieslēgts Polaris galvenais partneris Roberts Metkalfs Tehnoloģiju apskats direktoru padome.] Mazāk nekā divus gadus vēlāk jaunizveidotajam uzņēmumam ir 45 miljoni USD riska finansējuma un virkne zāļu kandidātu, kas aktivizē SIRT1 un citi sirtuīni zīdītājiem. Pēc dažiem gadiem, saka Vestfals, tagad Sirtris izpilddirektors, uzņēmums cer sākt pārbaudīt sirtuīna aktivatoru drošību cilvēkiem. Mēs cenšamies atdarināt kaloriju ierobežojumu ar mazām molekulām, saka Vestfals. Lielais pārtraukums mums bija šo mazo molekulu atrašana.

Tikmēr Sinklera Hārvardas laboratorijas locekļi ir aizņemti, veicot eksperimentus ar tūkstošiem peļu, lai pierādītu sirtuīnu priekšrocības slimību un novecošanās ārstēšanā. Peles ir sakrautas bezgalīgās mazu, tīru būru rindās, kas iepakotas vairākās aizslēgtās telpās. Dažas no pelēm, daļēji plikām un stīvām locītavām, ir ģenētiski modificētas, lai tās priekšlaicīgi novecotu. Citos būros tiek turēti dzīvnieki, kuriem ģenētiski ir paredzēts resnās zarnas vai prostatas vēzis, savukārt citām pelēm attīstīsies ar Alcheimera slimību saistīti neiroloģiski traucējumi. Pētnieki šīs peles krustoja ar dzīvniekiem, kas ģenētiski izstrādāti, lai pārmērīgi ekspresētu vienu no sirtuīna gēniem, un pēc tam uzrauga, kā pēcnācējiem klājas — vai sirtuīni cīnās pret slimībām vai novērš priekšlaicīgu novecošanos. Kopumā tas ir milzīgs darbs, lai izprastu sirtuīnu lomu zīdītājiem, un tūkstošiem peļu nodrošina dažādus puzles gabalus.

Ņemot vērā, ka eksperimenti ar pelēm ir tikai gadu veci un peles parasti dzīvo apmēram trīs gadus, rezultāti joprojām ir provizoriski. Pagaidām vēl nav pārliecinošu pierādījumu, pirmkārt, ka sirtuīnu aktivizēšana vai pārmērīga ekspresija palielina peļu dzīves ilgumu. Bet Sinklers saka, ka visi līdz šim pabeigtie pētījumi liecina, ka peļu slimības ir uzlabojušās.

Paskaties uz augšu
Elixir Pharmaceuticals un Sirtris ir daudz kopīga. Abas firmas tika dibinātas, lai atklātu zāles ar vecumu saistītām slimībām, izmantojot pamattehnoloģiju, kas balstīta uz pretnovecošanas gēniem. Abos ir iekļauti zvaigžņu pretnovecošanās pētnieku saraksti, un Elixir starp tā dibinātājiem ir Gvarente un Kenjons. Tikai dažu jūdžu attālumā viena no otras Elixir atrodas MIT universitātes pilsētiņas malā, savukārt Sirtris atrodas blakus Hārvardas universitātei.

Bet, neskatoties uz to līdzību, šķiet, ka abiem uzņēmumiem ir radikāli atšķirīgas perspektīvas. Elixir, kas tika dibināta 1999. gadā, nekas neliecina par jauneklīgu bravūru, kas raksturo Sirtri. Uz tāfeles savā mazajā birojā Pīters DiStefano, Elixir galvenais zinātniskais darbinieks, pacietīgi un rūpīgi attēlo dažus vielmaiņas ceļus, kurus uzņēmums pēta. Daži tieši iesaistās SIRT1 ; daži nē. Bultas pārklājas sarežģītā tīklā; dažas bultas vienkārši klīst prom, norādot uz nezināmu teritoriju. DiStefano doma ir skaidra: šie molekulārie mehānismi ir ārkārtīgi sarežģīti un joprojām nav pilnībā izprotami.

Grūti pateikt, kad mēs nonāksim līdz zāļu izstrādes kandidātam [pamatojoties uz sirtuīniem]. Ir nedaudz par agru, viņš saka. Viņš norāda uz nelielu zīmi virs durvīm, kas novietota tā, lai tā būtu pēdējā lieta, ko redzat, izejot no biroja. Tas skan: Dzīvniekam vienmēr ir taisnība. DiStefano saka, ka izaicinājums ir pārvērst zināšanas par mehānismiem šūnu līmenī par ietekmi uz visu organismu. Jums ir jāaplūko viss dzīvnieks. Jūs varat veikt daudzus uz šūnām balstītus eksperimentus un redzēt daudzus efektus šūnās, un tie ir ļoti svarīgi sākumpunkti, taču jums tas viss ir jāsalīmē kopā un jāizdomā, kas notiek organizācijas līmenī.

Patiešām, daudzi jautājumi par sirtuīniem paliek neatbildēti. Ģenētiskie un molekulārie ceļi, kas saistīti ar novecošanu, ir sarežģīti, un to detaļas joprojām ir daudz strīdīgas. Tas, vai sirtuīni ir viņu galvenā loma, patiesībā joprojām ir strīdīgs jautājums: citas laboratorijas pēta dažādus ģenētiskos kandidātus šādai galvenās lomai novecošanas procesā. Tā joprojām ir ļoti jauna joma, un tā cieš no vienprātības trūkuma, saka Stīvens Helfands, Brauna Medicīnas skolas bioloģijas profesors un novecojoša gēna atklājējs. indija (jo es vēl neesmu miris) augļu mušās. Cilvēki nepiekrīt daudzām lietām.

Pat sirtuīniem stingri ticīgie norāda, ka zinātnieki tikai sāk izprast gēnu bioloģiju un to vielmaiņas lomu. Jo īpaši nav skaidrs, vai sirtuīni iedarbojas uz zīdītājiem tāpat kā zemākos organismos. Eksperimenti, kuros tiek pievienotas papildu kopijas SIRT1 pelēm, kurām nav izdevies pagarināt dzīvnieku dzīves ilgumu, dažiem tas ir īpaši satraucoši. Laboratorijas, kas pēta peles, arī cenšas pierādīt, ka kaloriju ierobežojuma labvēlīgajai ietekmei ir nepieciešama sirtuīnu aktivitāte — ko Gvarente parādīja rauga gadījumā un Helfands augļu mušām, bet tas nav pierādīts zīdītājiem.

Riska faktors
Elixir un Sirtris maz runā par novecošanās procesa palēnināšanu. Drīzāk abi uzņēmumi intensīvi koncentrējas uz zāļu atklāšanu un izstrādi dažādām ar vecumu saistītām slimībām, piemēram, 2. tipa cukura diabētam. Sirtras Vestfāle to saka tieši: mani nekad nav interesējis uzņēmums, kas mēģinātu pagarināt dzīvi. Mani interesēja uzņēmums, kas gatavojas izmantot gēnus, kas saistīti ar novecošanās slimībām, un atrast FDA apstiprinātu ceļu, lai šīs zāles apstiprinātu tādiem svarīgiem traucējumiem kā diabēts un neiroloģiski traucējumi.

Tomēr pētījumi pret novecošanos un zāļu atklāšanas pasākumi, piemēram, Sirtris un Elixir, ir cieši saistīti, un tiem ir kopīgs priekšnoteikums; Tiek uzskatīts, ka daži galvenie gēni regulē gan ķermeņa spēju cīnīties pret slimībām, kas saistītas ar novecošanos un dzīves ilguma pagarināšana. Lai gan tā joprojām ir pretrunīga hipotēze, Sinklērs un Gvarente uzskata, ka nelaimju vai stresa laikā, piemēram, kad trūkst pārtikas, sirtuīni kaut kādā veidā regulē organisma dabisko aizsardzību. Viņi apgalvo, ka, cita starpā, aktivizēts SIRT1 izraisa izmaiņas šūnās, kas mobilizē remonta mehānismus un palielina enerģijas ražošanu. Iespējams, ka tieši šie uzlabotie dabiskie aizsardzības mehānismi izskaidro, kāpēc dzīvnieki, kuri ievēro diētu ar ierobežotu kaloriju daudzumu, dzīvo ilgāk un ir veselīgāki.

Ideja, ka novecošanās un daudzu slimību ģenētiskie un molekulārie cēloņi ir saistīti, varētu sniegt spēcīgu jaunu domāšanas veidu par medicīnu, iesaka Torens Finkels, kardiologs no Nacionālā sirds, plaušu un asins institūta Betesdā, MD. Ejiet pa jebkuras slimnīcas gaiteņiem, viņš saka, un jūs nevarat nepamanīt, ka daudzi pacienti ir gados vecāki cilvēki. Kā kardiologi mēs koncentrējamies uz to, ko mēs uzskatām par slimību cēloņiem – skaidri saistītiem riska faktoriem, piemēram, hipertensijai. Lai gan šī pieeja ir efektīva, viņš saka, ka tā lielā mērā ir ignorējusi daudzu slimību acīmredzamāko faktoru: vecumu.

Tas ir acīmredzams… Mēs kļūstam slimāki, kad kļūstam vecāki, saka Finkels. Viņš saka, ka nav pārliecināts, vai šis novērojums ir tik acīmredzams, ka tas ir muļķīgs, vai tik acīmredzams, ka tas ir dziļš. Bet jebkurā gadījumā viņš saka, ka jauni pētījumi, kas izskaidro novecošanās procesa ģenētiskos un molekulāros notikumus, pirmo reizi palielina iespēju ārstēt plašu slimību klāstu, iejaucoties šajā procesā. Neviens nebija īsti domājis par novecošanas kontroli kā praktisku veidu, kā kontrolēt šīs slimības, saka Finkels. Bet tas varētu būt spēcīgs pacientu ārstēšanas veids.

Mūsu izpratne par to, kāpēc cilvēki noveco, joprojām ir primitīva, taču pētnieki saka, ka narkotiku atklāšanas centieni var virzīties uz priekšu neatkarīgi no tā. Mēs ne par ko nesaprotam novecošanu, atzīst Helfands. Taču viņš steidz piebilst, ka kaloriju ierobežojuma ieguvumi veselībai ir labi dokumentēti daudzos organismos. Un tas, viņš saka, ir ļoti aizraujoši no narkotiku atklāšanas viedokļa.

Mērķis ir skaidrs: tādu zāļu atklāšana, kas aizkavēs daudzu mūsu postošāko slimību rašanos, tādu slimību veidu, kas zelta gadus bieži pārvērš hroniskas slimības gados. Ikviens kaloriju ierobežošanu saista ar ilgmūžību un dzīves ilgumu, taču ietekme uz slimībām ir daudz tūlītējāka un svarīgāka, saka Guarente. Ja tikai mēs saprastu, kā darbojas [kaloriju ierobežojums], šādas zināšanas vadītu mūs zāļu izstrādē. Mums būtu zāles, kas labvēlīgi ietekmētu daudzas izplatītas slimības.

Deivids Rotmans ir redaktors Tehnoloģiju apskats .

paslēpties