211service.com
Vēža loterija
Audzēju mutāciju atrašana un šo vēža mērķēšana ar precīzi atlasītām zālēm ir jaunākā fronte cīņā pret vēzi. Tagad pētniekiem ir tikai jāizdomā, kāpēc tas nedarbojas visiem. 2016. gada 12. decembris
Savā 30 gadus ilgajā cīņā ar krūts vēzi Karmena Teiksidora domāja, ka viņa ir pieredzējusi visas ārstēšanas metodes, ko ārsti varētu piemest šai slimībai. Viņa bija pārcietusi vairākas radiācijas lēkmes un vairākus hormonu terapijas kursus. Viņa vienu reizi, apmēram pirms 25 gadiem, izmēģināja ķīmijterapiju, taču tā tik ļoti mazināja viņas dzīves kvalitāti, ka kopš tā laika viņa ir mēģinājusi no tās izvairīties. Viņai arī tika veiktas vairākas operācijas, un viņai radās bailes no brīža, kad viņa iznāca no anestēzijas un atnāca pie samaņas, gandrīz neizbēgami uzklausot sliktas ziņas. Tā viņa 1985. gada vasarā pirmo reizi uzzināja, ka pēc tam, kad ārsti bija atraduši lielu audzēju viņas kreisajā krūtīs, viņi jutās spiesti veikt mastektomiju.
Absolūts šausmas, viņa atceras, skatoties uz sava Ņujorkas dzīvokļa grīdu. Nekad nav piemērots laiks vēža diagnozei, taču Teiksidorai tas notika tieši tad, kad viņas mākslinieces karjera bija sākusi uzplaukt — divas no viņas dabīgā izmēra skulptūrām bija iegādātas Rokfellera universitātes vajadzībām, un viņa nesen pabeidza sienas gleznojumu Hārlemas slimnīcā. Slaida sieviete, kurai šobrīd ir ap 70, sirmojoši mati, sakrājušies jauneklīgā zirgastē, ir tikuši galā ar vienu atkārtošanos pēc otra, pakļaujoties medicīnas instrumentiem no skalpeļa līdz, pavisam nesen un, iespējams, visneticamāk, molekulai.
Šis stāsts bija daļa no mūsu 2017. gada janvāra numura
- Skatiet pārējo izdevuma daļu
- Abonēt
Teiksidora tik tikko pamanīja, kad 2013. gada rudenī viņas ārsti Memorial Sloan Kettering Cancer Center Ņujorkā analizēja nelielu viņas audzēja fragmentu un sekvencēja DNS viņas vēža šūnās. Viņi to darīja, kā to dara arvien lielāks skaits akadēmisko vēža centru, lai meklētu signālu mutācijas, kas varētu veicināt ļaundabīgu augšanu. Dažas no šīm mutācijām ir īpaši izstrādātu zāļu jaunas paaudzes mērķi.
Kā izrādījās, Teiksidora audzējam patiešām bija vairākas medicīniski interesantas mutācijas. Bet tur bija āķis: neviena esošā narkotika nebija īpaši paredzēta viņai. 2013. gada rudenī tas nebija īpaši satraucoši, jo šķita, ka viņas vēzis, neskatoties uz daudziem recidīviem, tika kontrolēts. Un tad viss mainījās.
Deivids Haimens ir onkologs Slouna Keteringas vēža centrā Memorial.
Pirms diviem gadiem viņa saka, ka tas bija ļoti slikts atkārtojums. Viņa juta, ka no viņas galvaskausa aizmugures izspiežas audzēji. Viņas žoklī iesakņojās vēl viens audzējs. Viņas kaklā bija audzēji, un skenēšana atklāja vairāk viņas kaulos un iegurnī. Tā bija jauna un draudīga slimības fāze, kas viņu tik ilgi ir ēnojusi. Bet, kad viņas onkologs Memoriālā Slouna Keteringas vēža centrā Ņujorkā ieteica ķīmijterapijas kursu, Teiksidors atteicās. Mani ļoti nomāca doma, ka man bija jāizvēlas starp neko un ķīmijterapiju, viņa atzīst.
Tomēr, mainoties Teiksidora vēzim, mainījās arī zinātne. Viena no mutācijām viņas audzējos tagad atbilda Sloan Kettering un citur testējamo eksperimentālo zāļu mērķim. Pat tad, kad norisinājās akadēmiskās debates par precīzās medicīnas vērtību vēža ārstēšanā (vienā nesenā zinātniskā kritika to raksturoja kā precīzas onkoloģijas ilūziju), Teiksidora piedalījās klīniskajā izpētē, un viņa sāka lietot šīs zāles 2015. gada vasaras beigās. Dažu nedēļu laikā , viņa juta, kā viņas audzēji regresē, un attēlveidošanas skenēšana vēlāk apstiprināja, ka tā ir bijusi.
Lai gan ir bijuši tādi ievērojami rezultāti kā viņai, jautājumi par precīzās onkoloģijas ārstiem, zinātniekiem, veselības apdrošināšanas kompānijām un vairāk nekā 1,6 miljoniem amerikāņu, kuriem šogad tiks diagnosticēts vēzis. Cik daudz pacientu varētu gūt labumu no viņu audzēju DNS sekvencēšanas? Kam būs pieejama šī medicīniskā pieeja, kas ir ārkārtīgi dārga? Cik daudz sabiedrība ir gatava maksāt par nelielu pacientu apakškopu, kas varētu
ieguvums?
MĒRĶU ATRAŠANĀS
Kopš cilvēka genoma projekta zinātnieki ir sapņojuši izmantot precīzu, personisku molekulāro informāciju, lai vadītu cilvēku slimību diagnostiku un ārstēšanu. Vīzija ir vienkārša: zinot DNS secību cilvēkiem ar noteiktām slimībām, vajadzētu atklāt mutācijas, kas izraisa šīs slimības, un piedāvāt vilinošus mērķus zālēm, kas paredzētas, lai tās uzbruktu. Diemžēl bioloģiskā sarežģītība joprojām ievērojami pārsniedz medicīniskās zināšanas. Lai gan pētnieki cerēja, ka ierobežots skaits izplatītu mutāciju varētu izskaidrot plašu cilvēku slimību loku — sirds slimības, augstu asinsspiedienu, diabētu, šizofrēniju —, kas lielākoties nav piepildījušies.
Mainoties Teiksidora vēzim, mainījās arī zinātne.
Tomēr vēža ārstēšana ir spilgta vieta šajā neapmierinošajā stāstā. Audzējiem parasti ir ģenētiskas novirzes, kas piedāvā potenciālus narkotiku mērķus. Ilgi pirms plaši izplatītas runas par precīzu onkoloģiju, mērķtiecīga terapija bija kļuvusi par galveno spēlētāju vēža klīnikās. 1998. gadā Pārtikas un zāļu pārvalde apstiprināja zāles krūts vēža pacientu apakškopai, kuru audzēja šūnās bija īpaši hiperaktīva virsmas molekulas versija, kas pazīstama kā HER-2 receptors. Herceptin bija pirmā mērķtiecīgā vēža ārstēšana, un tai pievienojās divas citas populāras zāles: Gleevec (kas bija vērsta pret mutāciju leikēmijas formā) 2001. gadā un Zelboraf (kas bija vērsta pret melanomas mutāciju) 2011. gadā.
Šo zāļu panākumi radīja cerību, ka, DNS sekvencēšanai kļūstot salīdzinoši lētai un pieejamai, jebkura audzēja genomu varētu iegūt, lai iegūtu norādes par to, kā tieši uzbrukt tā specifiskajām mutācijām. Īsumā tā ir precīzās onkoloģijas rosinošā ideja: ārsti varētu veikt audzēja biopsiju, analizēt tā DNS secību un identificēt mutācijas, no kurām dažas padarītu vēzi neaizsargātu pret jau apstiprinātām molekulārajām zālēm. Ja ārsti kādreiz cīnījās, lai ārstētu krūts vēzi vai ādas vēzi, mutācija, nevis izcelsmes audi, kļuva par slimības galveno raksturīgo pazīmi.
Tas izklausās gandrīz neatvairāmi. Taču pētnieki, kuri cerēja atklāt, ka katram vēzim ir ģenētisks Ahileja papēdis, ir atklājuši, ka vēža mutāciju bioloģija ir daudz sarežģītāka. Patiesībā viens no Karmenas Teiksidoras ārstiem ir bijis priekšplānā, parādot, cik tas ir sarežģīti.
GROZA KOMPLEKTS
2012. gada aprīlī ārsti 15 vadošajos vēža centros ASV un Eiropā sāka iekļaut pacientus vienā no pirmajiem lielajiem klīniskajiem pētījumiem, lai pārbaudītu precīzās vēža ārstēšanas pamatprincipus. Pētījumā tika izmantotas iepriekšējās desmitgades laikā iegūtās zināšanas, kas liecina, ka pusei pacientu ar melanomu, nāvējošo ādas vēzi, bija noteiktas ģenētiskas izmaiņas gēnā, ko sauc. BRAF . Šī mutācija padarīja melanomas šūnas neaizsargātas pret Zelboraf. Šīs zāles neizārstēja un pat nebija efektīvas katram pacientam, bet dažiem pacientiem tās uz laiku apturēja šī ļoti ļaundabīgā vēža izplatību. Deivids Haimans, viens no Teiksidora ārstiem Sloan Kettering, vadīja starptautisku pētnieku grupu, kas meklēja tādu pašu mutāciju vēža veidos, izņemot melanomu. Viņi vēlējās izveidot pacientu grozu — indivīdus, kuriem bija mutācija neatkarīgi no vēža veida, un pēc tam ārstēt viņus ar šīm zālēm.
Slouna Keteringa Haimens norāda uz audzēju, kas redzams MRI skenēšanā.
Šī pētījuma rezultāti, kas publicēti New England Journal of Medicine 2015. gada augustā gan iedrošināja, gan brīdināja onkoloģijas kopienu. Haimens un viņa kolēģi identificēja pacientus ar BRAF mutāciju, kuriem bija plaušu vēzis, resnās zarnas vēzis, vairogdziedzera vēzis un citas slimības formas. Dažos gadījumos zāles iedarbojās; citos gadījumos, nedaudz pārsteidzoši, tā nebija. Piemēram, cilvēkiem ar nesīkšūnu plaušu vēzi vairāk nekā 40 procenti atklāja, ka zāles palēnina viņu slimības progresēšanu. Bet pacientiem ar resnās zarnas vēzi, kuriem bija identiska mutācija, zālēm nebija nekādas ietekmes.
Priekšmetstiklis, kas satur krāsotus vēža audus no biopsijas.
Jauktais ziņojums satrauca onkologus, piemēram, Maiklu Kolodziju, Flatiron Health pārvaldītās aprūpes stratēģijas nacionālo direktoru, datu analīzes uzņēmumu, kas mēģina izsijāt ziņojumus no elektroniskajiem veselības ierakstiem. Reāli daudziem pacientiem tas nebūs noderīgi, viņš saka. Citiem tā varētu būt vissvarīgākā lieta, ko jūs varētu darīt. Un es šobrīd nevaru atšķirt vienu no otra.
Tādu strīdu ir daudz. Lielākā daļa vēžu mutāciju ir ārkārtīgi reti sastopamas, un daudzu no tām medicīniskā nozīme ir neskaidra. Dažas mutācijas ir ārstējamas; citi nav vai vismaz vēl nav. Turklāt ārstēšana nav bijusi vienlīdz veiksmīga. Pacientu apakškopa reaģē, bet atbildes parasti ir īslaicīgas; daudzi cilvēki nereaģē vispār.
Pētnieki tagad cenšas noskaidrot, kāpēc. Aptuveni tajā pašā laikā, kad Haimens un viņa kolēģi publicēja savus rezultātus 2015. gada vasarā, Nacionālais vēža institūts uzsāka plašu un vērienīgu pētījumu, lai stingri pārbaudītu ideju par konkrētas mutācijas saskaņošanu jebkura veida vēža gadījumā ar atbilstošu mērķtiecīgu terapiju. . Pašreizējais pētījums ietver 24 dažādus apakšprotokolus, no kuriem katrs aplūko molekulārās izmaiņas noteiktā ceļā, uz kuru attiecas zāles. Tajā iesaistīti vairāk nekā 3000 pacientu. NCI organizē to audzēju sekvencēšanu, un, kad pētnieki identificē atbilstību (apmēram 22 procentus gadījumu no oktobra), tā nosūta atbilstošās zāles tieši uz vēža centru, kas ārstē pacientu.
Es domāju, ka mēs to izdomāsim. Bet tas nav slam dunk.
Barbara Konlija no NCI uzskata, ka zināma skepse pret precīzo onkoloģiju ir pamatota. Es domāju, ka mēs galu galā to izdomāsim, viņa saka. Bet tas nav slam dunk. Haimens tam nepiekrīt. Bet viņš norāda, ka, jo vairāk audzēju tiek secināts un tiek izstrādātas un pārbaudītas mērķtiecīgākas zāles, precīza onkoloģija strauji uzlabojas. Pacients īstajā vietā un laikā var atklāt, ka mutācija, kas vienu dienu nav terapeitiski nozīmīga, ir ārstējama nākamajā. Un, pieskaroties tastatūrai, Haimens tagad var atrast jebkuru pacientu Slouna Keteringa sistēmā, kuram ir kāda noteikta mutācija.
LOTERIJAS UZVARĒTĀJS
2013. gada pavasarī Karmenai Teiksidorai tika veikta audzēja biopsija, taču, kad Sloana Keteringas pētnieki meklēja izplatītas vēža mutāciju vietas (pazīstamas kā karstie punkti), sekvencēšanas tests nedarbojās. Viņi atkārtoja testu nākamajā oktobrī, un šoreiz rezultāti parādīja, ka Teixidor audzēja DNS bija vairākas mutācijas, tostarp viena gēnā, ko sauc par AKT1. Diemžēl tajā laikā to nebija iespējams izārstēt — precīzās medicīnas valodā runājot, mutācija nebija piemērojama. Tomēr, tāpat kā citiem Sloan Kettering pacientiem, viņas audzēja DNS dati tika ievadīti datubāzē, kas bija pieejama jebkuras slimnīcas klīniskās izpētes vadošajam pētniekam, kurš plānoja pārbaudīt zāles pret kādu no viņas mutācijām.
AKT mutācija pirmo reizi tika identificēta kā vēža cēlonis 2006. gadā, un vairāki zāļu uzņēmumi izstrādāja AKT inhibitorus. Himans saka, ka sākotnējie izmēģinājumi vēža slimnieku vispārējā populācijā lielākoties bija neveiksmīgi, taču zāļu pielāgošana pacientiem ar neaizsargātu mutāciju varētu uzlabot atbildes reakcijas izredzes. Viens no uzņēmumiem, kas strādāja ar AKT inhibitoriem, bija AstraZeneca, un uzņēmums nodrošināja eksperimentālu medikamentu ar nosaukumu AZD5363 klīniskajam pētījumam Sloan Kettering un citur. Kad Haimens 2014. gadā uzsāka mērķtiecīgu AKT izmēģinājumu, viņa datora ekrānā parādījās Karmenas Teiksidoras vārds. Līdz ar laukuma attīstību mēs viņu panācām, saka Haimens.
Laboratorijas tehniķis atdod DNS paraugus zemas temperatūras saldētavā Sloan Kettering.
2015. gada septembrī Teiksidora sāka lietot tabletes, kuru mērķis bija AKT mutācija, kas atrodas viņas strauji izplatošajā vēzī. Sākumā viņa piedzīvoja novājinošas blakusparādības, tāpēc viņas ārsti pielāgoja devu. Pēc tam viņas reakcija bija tik ātra, ka sekas bija burtiski jūtamas. Viņa saka, ka mums gandrīz uzreiz bija pozitīvi rezultāti. Pēc vairāku nedēļu ārstēšanas viņa atceras, ka viņa vairs nejuta savus audzējus: tie pazuda. Haimens piebilst: Tas ir diezgan raksturīgi tam, ko mēs redzam, kad mērķtiecīga terapija darbojas. Tas darbojas ļoti ātri.
Tikko divus mēnešus vēlāk pētnieki prezentēja provizoriskos AKT izmēģinājuma rezultātus Amerikas vēža pētījumu asociācijas sanāksmē. Starpposma analīzes vēstījums, saskaņā ar Haimana teikto: vairumam pacientu šīs terapijas laikā ir bijusi zināma audzēja regresijas pakāpe. Viņš piebilda, ka Teiksidoras reakcija ir bijusi īpaši ilgstoša, un viņas ārsti tagad pārbauda viņas audzēja šūnu DNS secību, lai noskaidrotu, kāpēc viņas vēzis ir bijis īpaši jutīgs pret ārstēšanu.
Nesen apmeklējot Haimana grupu Sloan Keteringā, Teiksidors uzdeva jautājumu, ko daži pacienti bija uzdevuši par eksperimentālajām zālēm. Es jautāju par ilgtermiņa blakusparādībām, viņa teica. Atbilde: neviens īsti nezina.
IR VĒRTS?
Teiksidoram paveicās, ka viņu ārstēja lielā akadēmiskajā centrā. Ne katrs vēža centrs ir spējīgs izmantot jaunākos sasniegumus audzēju genomikā — šo nevienlīdzību nesen atzina prezidenta Obamas Cancer Moonshot projekta amatpersonas. Lielākajai daļai amerikāņu nav viegli piekļūt precīziem vēža testiem, viņi atzīmēja septembrī izdotajā ziņojumā, jo onkoloģijas klīniskie pētījumi tiek piedāvāti galvenokārt lielos akadēmiskajos vēža centros, nevis kopienas vēža centros, kur lielākā daļa vēža pacientu saņem ārstēšanu.
Robots sagatavo paraugus laboratorijā Sloan Kettering.
Patiešām, audzēju sekvencēšana joprojām ir salīdzinoši reta prakse. Harolds Varmuss, bijušais NIH direktors un tagad Veila Kornela medicīnas koledžas profesors, saka, ka viena no lielajām zaudētajām iespējām vēža genomikā ir tas, cik maz pacientu to dara. Medicare neaptver šāda veida DNS sekvencēšanu, kā arī lielākā daļa veselības apdrošinātāju. Izmaksas nav maznozīmīgas: audzēja secības noteikšana var ilgt no 600 līdz 1000 USD par biopsiju atkarībā no tā, kurš to dara. Taču Varmus norāda, ka tas jau ir lētāks nekā dažas vēža aprūpes standarta funkcijas, piemēram, vairāki attēlveidošanas testi. Šiem vēža pacientiem galu galā ir desmitiem attēlveidošanas skenēšana — CT skenēšana, PET skenēšana, MRI, viņš saka. Katrs no šiem testiem parasti maksā no 500 līdz 5000 USD.
Sloan Kettering datu bāzes nozīmē, ka informācija par audzējiem ir viegli pieejama.
Tomēr sekvencēšanas izmaksas ir tikai daļa no iemesla, kāpēc precīzās vēža zāles ir dārgas. Mērķtiecīga terapija var viegli maksāt 10 000 USD mēnesī. Apdrošināšanas sabiedrības ne vienmēr tos sedz, ņemot vērā neskaidrību par to, cik daudz pacientu varētu gūt labumu.
Vinay Prasad, onkologs no Oregonas Veselības un zinātnes universitātes Portlendā, nesen aprēķināja, ka tikai 1,5 procenti pacientu ar atkārtotiem, neārstējamiem cietiem audzējiem varētu gūt labumu no mērķterapijas, kas daudziem pagarinātu dzīvildzi tikai par dažiem mēnešiem. . Neskatoties uz ažiotāžu ap retiem gadījumiem, kad pacienti dramatiski reaģē, viņš rakstīja Nature, lielākā daļa cilvēku ar vēzi negūst labumu no precizitātes stratēģijas. Cits onkologs Hovards Vests no Zviedrijas Vēža institūta Sietlā apšauba veidu, kā pētnieki atzīmē dažus panākumus, neapspriežot visu pacientu, kas ārstēti, lai sasniegtu šos panākumus, saucēju. Viņš piebilst: Jā, ir daži uzvarētāji. Bet tā ir gluži kā loterija. Vai ir vērts tērēt miljoniem dolāru pārbaudēm, lai atrastu četrus pacientus, kurus jūs citādi nebūtu atraduši?
Šī kritika apšauba tādus pētniekus kā Razela Kurcroka no Mūra vēža centra Kalifornijas universitātē Sandjego. Kurzrock un viņas kolēģi nesen analizēja simtiem klīnisko pētījumu rezultātus un apgalvo, ka tad, kad mērķtiecīgās zāles tika pareizi pielāgotas konkrētām audzēja mutācijām, pacientiem bija ievērojami palielināts atbildes reakcijas līmenis un dzīvildze bez slimības progresēšanas, kas ir laika rādītājs, pirms vēzis atsāk izplatīties. . Skaidrs, ka viņa saka, ka lielākā daļa vēža veidu reaģē.
Viņas pētījumi, vispirms MD Andersona vēža centrā Hjūstonā un tagad UCSD, liecina, ka pacienti jau gūst labumu no nākamās paaudzes sekvencēšanas un saskaņotām zālēm. Viņa saka, ka jūs varat saņemt fenomenālas atbildes, piebilstot, ka atbildes reakcijas rādītāji ir vēl vairāk palielinājušies, kad ārsti izmanto mērķtiecīgu terapiju kombinācijas.
Cerams, ka, tiklīdz būs pieejami vairāk datu, tiks sniegta palīdzība arvien lielākam skaitam vēža pacientu. Haimens min ģenētiskas izmaiņas, kas parādās aptuveni 1 procentam plaušu vēža pacientu. Saskaņā ar Haimana teikto, pagājušā gada martā FDA apstiprināja zāles, kas ir ievērojami pagarinājušas šo pacientu dzīvi. Viņš saka, ka šīs mutācijas nemeklēšana 225 000 amerikāņu, kuriem katru gadu tiek diagnosticēts plaušu vēzis, būtu līdzvērtīgi veselības aprūpes normēšanai.
Teiksidora ārsti pārbauda DNS secību, lai atrastu pavedienus.
Mēs nevaram aiziet no tā, viņš saka. Pat ja tas neskar 100 procentus pacientu, pat ja tas skar 1 procentu vai 5 procentus vai 10 procentus, ar to pietiek.
Lai kādi būtu procenti, Karmena Teiksidora ir bijusi pateicīga. Nesenajā trešdienas pēcpusdienā viņa sēdēja pie sava datora un lūkojās pa digitālajiem failiem, kas bija pārpildīti ar viņas mākslu. Viena pašreizējā darbu sērija, viņa paskaidroja, sākas ar cieši fokusētām, vienu collu kvadrātveida fotogrāfijām, kurās redzama viņas paša āda; pēc tam viņa maina sākotnējos attēlus — grumbas un visu, tos atspoguļojot un digitāli manipulējot, lai izveidotu satriecošus audumus un fantastiskas trīsdimensiju formas, piemēram, vāzes un ziedus.
Šīs sarunas laikā viņa atzīmēja, ka tik ilga dzīvošana ar vēzi bija atbrīvošanās veids. Kas ir dzīve, viņa jautāja, ja tu nejūti tās malu? Tomēr pagājušā gada novembrī ārsti viņai teica, ka viņas vēzis ir sācis atkal augt, padarot viņas nākotni nedaudz neskaidrāku. Šobrīd viņa ar skumjiem smiekliem saka, ka es labāk to nejustu.
Teiksidora turpina cīņu ar vēzi.
Stīvens S. Hols, zinātniskais rakstnieks Ņujorkā, pasniedz zinātnes komunikāciju un žurnālistiku Ņujorkas Universitātē.