Vienas sievietes sacīkstes, lai neitralizētu ģenētisko laika bumbu savos gēnos

prionu alianse

2011. gadā Sonia Vallabh saņēma ģenētisko ziņojumu, kurā bija ietverts nāvessods. Bet tajā bija arī karte, kā aizbēgt.

Viņa uzzināja, ka viņas ķermenī ir gēnu mutācija, viens nepareizs DNS burts viņas prionu gēnā, kas galu galā noveda pie reta smadzeņu stāvokļa, ko sauc par fatālu ģimenes bezmiegu. Viņas māte no tā bija mirusi gadu iepriekš, un tests atklāja, ka arī Vallabs ir mantojis šo trūkumu.

Līdz šim Vallabas un viņas vīra Ērika Minikela lēmums mēģināt novērst viņas slimību — prionu mīlas stāstu, uz Ņujorkietis to sauc — ir labi zināms. Pēc ģenētiskās bumbas diagnozes noteikšanas ar laika degli, viņi pārtrauca karjeru jurisprudencē un inženierzinātnēs un kļuva par zinātniekiem, kas nodarbojās ar šīs bumbas likvidēšanu. Nākamajā pavasarī viņi plāno iegūt doktora grādu (skatiet Sonia Vallabh, 35 novatori, kas jaunāki par 35 gadiem, 2016).

Tagad, pēc septiņiem gadiem, viņi domā, ka ir atraduši ārstēšanu, kas to spēj. To sauc par antisensu zālēm, spoguļattēla molekulas veidu, kas, nonākot smadzenēs, varētu ievērojami samazināt prionu proteīna daudzumu. Tas potenciāli varētu novērst noslēpumaino ķēdes reakciju, ko izraisa nepareizi salocīti proteīni, kas raksturo prionu slimības.

Vallabh iemeslu dēļ mazāk olbaltumvielu un mazāka iespēja saslimt.

Pirms divām nedēļām, savā emuārā , Vallabh paziņoja, ka viņa un Minikels sadarbojas ar komerciālo partneri Kalifornijas biotehnoloģiju uzņēmumu Ionis, kas specializējas antisensu savienojumos. Pirmo reizi es esmu optimistisks par konkrētu terapeitisko stratēģiju, viņa rakstīja. Ir ticams, ka antisense varētu ārstēt slimību mūsu dzīves laikā.

Vallabhas sacīkstes, lai novērstu savu prionu slimību, rada jautājumu par ģenētisko vecumu. Ņemot vērā perfektu jūsu iedzimtās slimības DNS projektu, kāda ir jūsu iespēja to apturēt dzīves laikā vai kādam, kuru mīlat?

Ir iemesls domāt, ka šāda veida medicīniskie tālsitieni ir kļuvuši lielāka iespēja sasniegt mērķi. Tas ir tāpēc, ka gēnu sekvencēšana var lēti atklāt molekulāros trūkumus, kā arī tāpēc, ka daudzsološu tehnoloģiju kopums — antisense, gēnu terapija un CRISPR gēnu rediģēšana — spēj aizstāt gēnus vai apklusināt tos, faktiski novēršot ģenētiskās problēmas to avotā.

Tuvplāns smadzeņu audiem, kurus ietekmē prioni, nepareizi salocīti proteīni, kas ir toksiski neironiem. wikimedia commons

Turklāt šīs ārstēšanas metodes izmanto ģenētisko kodu; tie faktiski ir izgatavoti no DNS vai RNS. Tas nozīmē, ka tie būtībā ir modulāri un programmējami. Vismaz uz papīra tagad ir iespējams pieņemt jebkuru ģenētisku trūkumu un ātri ieskicēt pretlīdzekli.

Patiesībā zāļu izstrāde ir ļoti sarežģīta. Lielākā daļa zāļu neizdodas, tos nojauc bioloģiski pārsteigumi un negaidīta toksicitāte cilvēka ķermenim. Taču Vallaba stāsta, ka savās meklējumu pirmajās, mulsinošajās dienās viņa saņēmusi kritisku padomu no Ērika Landera, biologa, kurš vada Plašo institūtu, kurā viņa un Minikela tagad mācās un strādā. Viņš lika viņai koncentrēties uz pašu ģenētisko kļūdu, kuras projekts bija viņas diagnozē.

Jums ir jāredz, kas jums ir rokā, un jābeidz meklēt, viņa atceras, ka viņš teica.

Tas nozīmēja, ka nav jāgaida, lai atbildētu uz svarīgiem zinātniskiem nezināmiem jautājumiem, piemēram, to, ko prionu proteīns dara organismā vai kāpēc, nepareizi salocoties, tas nogalina smadzeņu šūnas. Ir tik daudz interesantu jautājumu par prionu slimību, saka Vallabhs, kuram ir 34 gadi. Un šie jautājumi joprojām pastāvēs, kad mēs to ārstēsim.

Prionu slimības ir ļoti dīvainas, jo tās izraisa nevis vīruss, bet infekciozs proteīns. Tie ietver skrepi slimību aitām, Kuru (izplatīja kanibālisms), Kreicfelta-Jakoba slimību un cilvēku izraisīto govju trakuma slimību.

Galvenais ieskats par narkotikām bija tāds, ka peles, kurām trūkst prionu proteīna gēna, nekad nesaslimst, pat ja zinātnieki ievada to smadzenēs infekciozus prionus. Priona bioloģiskā koncepcija ir proteīns, kas maina tā konformāciju un var veidot turpmākas kopijas. Tā ir pašveidošana. Tas ļauj tai izplatīties, saka Kurts Džailss, pētnieks Kalifornijas Universitātes Sanfrancisko laboratorijā, kur prioni pirmo reizi tika atklāti. Tas noved pie idejas samazināt [olbaltumvielu]. Jo mazāk tā ir, tad jums būs mazāk veidņu.

Tomēr attiecībā uz ģenētiskajām terapijām pastāv vēl viena problēma, proti, kā tās nonākt organismā, lai tās sasniegtu, piemēram, miljardus smadzeņu šūnu.

Antisense tehnoloģija, kas tika iecerēta pirms gadu desmitiem, savu lielo izrāvienu piedzīvoja pagājušajā gadā, kad Ionisa izstrādātās zāles izrādījās pārsteidzoši efektīvas bērnības neiroloģisku traucējumu, mugurkaula muskuļu atrofijas, ārstēšanā.

Līdz tam laikam Vallabh un Minikel bija iepazīstināti ar Ionis, un uzņēmums bija piekritis nodrošināt viņiem antisensus savienojumus, kas mērķēti uz prionu gēnu, lai pārbaudītu ar pelēm. Holija Kordaševiča, Ionis neiroloģijas nodaļas vadītāja, atceras 2014. gada tikšanos. Mēs izgājām no telpas, sakot, ka mums jādara viss iespējamais, lai palīdzētu šiem cilvēkiem, viņa saka.

Uzņēmums sniedza Vallabh un Minikel veicamo darbu sarakstu, ko viņi ātri izstrādāja. Pacientu reģistrs? Pārbaudiet. Pētījumi par dzīvniekiem? Pārbaudiet. Biomarķieris, lai parādītu, vai zāles darbojas? Arī šis pētījums tiek veikts Bostonas slimnīcā, pētot prionu proteīna līmeni mugurkaula šķidrumā.

Sonia un Ēriks to dara bez reāla finansējuma, tikai cenšas to panākt, saka Džefs Kerols, cits pacientu zinātnieks (viņam ir Hantingtona slimības mutācija), kurš viņus iepazīstināja ar Jonu.

Viena problēma, kas nav tik viegli risināma, ir tā, ka prionu slimība ir pārsteidzoši reta, ātri letāla un reti tiek diagnosticēta iepriekš. Tas nozīmē, ka nav bijusi liela kņada par ārstēšanu. Varbūt tikai 200 cilvēku ASV zina, ka viņiem ir bumba ar laika degli, piemēram, Vallabh, viņa saka, un pašlaik nav nevienas zāles, kas tiek testētas ar cilvēkiem. Sākumā Ionis lika pārim saprast, ka sadarbība ir tikai akadēmiska, nevis komerciāla perspektīva.

Bet, izdzēšot prionu proteīnu tā avotā, antisense ārstēšana var palīdzēt ar virkni retu ar to saistītu slimību. Nāvējošs bezmiegs, tāpat kā govju trakumsērgas gadījumi, ir izzūdoši reti sastopams, taču, pievienojot šīs īpaši retās slimības, tās kopumā padara retāk sastopamas.

Vallabhs un Minikels saka, ka viņiem tagad ir pierādījumi, ka Ionisa antisense molekulas daļēji aizsargā peles no prionu slimības. Tie dzīvnieki, kuriem ir ievadītas zāles, dzīvo par aptuveni 70 procentiem ilgāk.

Tagad Kordaševičs šo programmu dēvē par Ionisas komerciālu projektu, lai gan tā joprojām ir pārāk maza un agrīna stadija, lai iekļautos uzņēmuma izstrādes stadijā esošo zāļu diagrammā. Mainījās tas, ka dati izskatās pietiekami labi, lai mēs domājam, ka mēs varam iegūt zāles piecu gadu laikā, viņa saka.

Vallabh cer, ka tas viss var notikt vēl ātrāk. Liktenīgais bezmiegs viņu varētu piemeklēt rīt vai pēc 30 gadiem. Nav iespējas to paredzēt. Viņai un Minikelam tikko bija pirmais bērns. Meitene tika ieņemta, izmantojot IVF, un Vallabh saka, ka laboratorija izmantoja ģenētisko testu, lai pārliecinātos, ka viņa nenesīs mutāciju.

Lai glābtu sevi, nepietiks ar narkotikām. Viņai tas ir jāsaņem pirms tam viņa kādreiz saslimst. Tomēr ārstiem ir maza pieredze šādu ģenētisku zāļu ievadīšanā daudzu gadu garumā kā profilakses veids.

Nākamais izaicinājums Vallabai un viņas vīram ir izdomāt, kā veikt šādu pētījumu. Šķiet, ka viņi cer, ka ASV Pārtikas un zāļu pārvalde atļaus veikt profilakses izmēģinājumu pacientiem, kuriem ir prionu mutācijas. Tā kā var paiet gadu desmitiem, līdz cilvēki saslimst (vai nē), šāds pētījums būtu balstīts uz biomarķieri, piemēram, vai antisense injekcijas var samazināt prionu proteīna līmeni mugurkaula šķidrumā.

Vallabh man teica, ka viņa labprātīgi uzņemsies šīs zāles. Viņa saka, ka kopumā mēs virzāmies daudz ātrāk, nekā kāds varētu gaidīt, pateicoties šim skaisti skaidram ģenētiskajam projektam, kas mums tika nodots.

paslēpties