Virtuālā sirds

70 gadus vecajam pacientam Oklendas slimnīcā Jaunzēlandē bija aizdomīgi zems asinsspiediens. Ārsti bija satriekti. Bet viņu rīcībā bija neparasts eksperimentāls rīks: unikāla datorprogramma, kas analizē magnētiskās rezonanses attēlveidošanas (MRI) skenēšanu, mēra pacienta sirds kustību un salīdzina to ar veselīgu virtuālo sirdi, kas nav veidota no asinīm un audiem. bet no matemātiskiem vienādojumiem. Analīzes rezultātā klīnikas speciālistiem tika dota smēķēšanas pistole: daļa sirds griezās tādā veidā, kas bieži bija saistīts ar daļēji aizsprostotu vārstu, kas, ja neārstē, visticamāk, trīs gadu laikā nogalinātu pacientu.

Lai diagnosticētu šo traucējumu, ķirurgiem parasti ir jāatver pacienta krūtis. Taču programmatūra aptuveni 15 minūšu laikā bija precīzi identificējusi problēmu. Tas palīdz norādīt, kur sirds siena var sabojāt, saka Pīters Hanters, Oklendas Universitātes bioinženieris, kura komanda izstrādāja programmatūru sadarbībā ar Vācijas uzņēmumu Siemens.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2004. gada marta numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

MRI analīzes programma ir tikai viens no strauji augošajiem medicīnas lietojumiem, kas izriet no vērienīgiem globāliem centieniem, kas pazīstami kā kardiomas projekts. Šī vairāku laboratoriju mēģinājuma mērķis ir izveidot virtuālu sirdi: datora modeli, kas precīzi attēlo visu, sākot no vienas sirds šūnas līdz pat visam orgānam, no miljoniem šūnu savstarpēji saistītām elektroķīmiskām aktivitātēm līdz smalki sinhronizētai asins sūknēšanai. Modelei pat jāspēj ciest no bloķētām artērijām, novājinātiem muskuļiem un neregulāriem elektriskiem ritmiem, kas raksturo sirds slimības.

Medicīnas pētnieki gadu desmitiem ir strādājuši pie sirds datormodeļiem. Taču, pateicoties eksponenciālajam pieejamās datora jaudas lēcienam, straujajam progresam, aprakstot precīzas un sarežģītas detaļas par to, kā sirds faktiski darbojas, un šo detaļu matemātisko attēlojumu veidošanai, arvien reālāki sirds modeļi sāk dot reālas veselības dividendes. Virtuālās sirds projektā gūtās atziņas rada jaunas pieejas diagnostikai, ķirurģijai un zāļu atklāšanai, kas var uzlabot vai pat glābt vairāk nekā 13 miljonu cilvēku dzīvības Amerikas Savienotajās Valstīs vien, kuri cieš no sirds slimībām. lēkmes, ko izraisa aizsērējušas koronārās artērijas, līdz potenciāli letāliem patoloģiskiem sirdspukstiem, ko izraisa retas ģenētiskas mutācijas. Mēs tagad varam paveikt labu darbu, modelējot datorā to, kas notiek ar sirds šūnām sirds mazspējas gadījumā, un prognozējot, kā sirds kontrakcija reaģēs uz zālēm vai citiem stimuliem, saka Endrjū Makkuloks no Kalifornijas Universitātes Sandjego. pētnieks šajā jomā. Tas ļauj mums atbildēt uz daudziem eksperimentāliem un klīniskiem jautājumiem.

Virtuālā sirds ir nepabeigts darbs, kas vēl neatdarina daudzus sarežģītos un joprojām noslēpumainos ģenētiskos, šūnu un mehāniskos procesus, kas notiek īstās sirdīs. Tomēr, tā kā projekta datormodeļi nākamajos gados uzlabojas, tie varētu radikāli mainīt sirds slimību diagnostiku un ārstēšanu, atklājot orgāna sarežģīto darbību un kalpojot kā instrumenti ātrai un lētai zāļu, diagnostikas ierīču testēšanai, un ķirurģiskas ārstēšanas metodes, kas joprojām ir pārāk riskantas, lai tās izmēģinātu uz cilvēkiem.

Sirdspukstos

Lai gan virtuālās sirds projektam ir globāls mērogs un tam nav oficiālas galvenās mītnes, ir plaši atzīts, ka tā frontes līnija atrodas aiz Oksfordas Universitātes senajām, staltajām koledžām, vienmuļā, modernā ēkā, kas izskatās nevietā starp saviem šķeterētajiem kaimiņiem. . Šeit, četrstāvu spārnā, kas veltīts sirds zinātnei, atrodas tās apkārtnei tikpat neraksturīgs pētniecības centrs. Nerūsējošā tērauda galdu, mikroskopu un šūnu kolbu vietā šis pieticīgais biroju komplekts ir pilns ar datoru darbstacijām, kuru monitori ir piepildīti ar programmatūras kodu virknēm. Šī ir Denisa Noble, cilvēka, kurš gandrīz viens pats radīja sirds modelēšanas jomu gandrīz pirms 45 gadiem, sfēra. Mūsdienās Noble, Oksfordas Sirds elektrofizioloģijas grupas vadītājs, ir viegli pamanāms starp maģistrantūras studentiem un pēcdoktorantiem: 67 gadus vecs kalsns, viņš ir vismodernāk ģērbies, kā arī šķiet, ka viņam ir spēcīga enerģētiskā pārsvars, jo viņš metās starp komandas locekļiem, kuru darbs. svārstās no cietās datorprogrammēšanas līdz pamata audu sadalīšanai. Noble saka, ka sirds modelēšana vienmēr apvieno to pētnieku talantus, kuri, iespējams, nekad nesaskartos. Viņš saka, ka šī ir jauna bioloģijas zinātnes forma. Būtiski ir ļoti sadarboties.

Savā ziņā kardiomas projekts sākās 1960. gadā, kad Noble nāca klajā ar vienādojumu kopumu, kas apraksta, kā sirds šūnu elektrisko aktivitāti lielā mērā kontrolē kālija jonu plūsma caur to membrānām, kas izraisa aktivitātes viļņus, kas izplatās cauri. blakus esošajām šūnām un galu galā rada koordinētu sirdsdarbību. Lai gan ideja par fizioloģiskās aktivitātes aprakstu, izmantojot matemātiskus vienādojumus, tolaik šķita revolucionāra, Noble sākotnējais modelis šķiet gandrīz dīvains, salīdzinot ar tiem, kurus viņa laboratorija strādā ar tagad briesmīgām formulām ar 23 mainīgajiem, kas veido 12 dažādu veidu šūnu jonu plūsmas. Šie modeļi, kas tiek izmantoti datorā, simulē sirds šūnu darbību pa milisekundēm pa milisekundēm.

Bet, modelējot vienu sirds šūnu, jūs varat sasniegt tikai tik tālu. Lai palīdzētu pacientiem, kuriem diagnosticētas slimības no augsta asinsspiediena līdz sastrēguma sirds mazspējai, ir nepieciešams visa orgāna modelis. Ieejiet Pīters Hanters, bijušais Noble kolēģis Oksfordā. Ja Noble strādā ar atsevišķām šūnām, Hanters ir uzņēmies uzdevumu modelēt sirds liela mēroga struktūru un mehāniku, tas ir, paša sirds muskuļa sitienu. Kad Noble 1991. gadā apmeklēja Oklendu, viņš atklāja, ka Hantera grupa veica īpaši precīzus suņu siržu mērījumus. Šie cilvēki kā vecmodīgi anatomisti skūja saglabāto sirdi pa milimetra daļu, atceras Noble. Hantera nolūks bija izveidot modeli, kas pārvarētu plaisu starp sirds zinātni šūnu līmenī un visa orgāna struktūru un darbību. Citiem vārdiem sakot, viņš vēlējās precīzi noteikt, kā visas šīs jonu plūsmas sirds šūnās apvienojās, lai radītu sirdsdarbību, un jo īpaši, kur slimajās sirdīs viss notiek nepareizi.

Mūsdienās Hantera un Noble laboratoriju centieni ir apvienoti veselas sirds modeļos, kuru uzvedība atspoguļo neatkarīgi aprēķinātas līdz pat 12 miljoniem virtuālo sirds šūnu. Īstā sirdī ir tuvāk miljardam šūnu, taču pat mūsdienu ātrākie superdatori nevar izsekot tik daudz šūnu saprātīgā laika periodā. Patstāvīgi daži no Oklendas modeļiem, kas attēlo cilvēku, suņu, cūku, jūrascūciņu un peļu sirdis, ir tik sarežģīti, ka superdatoram ir vajadzīgas astoņas stundas vai vairāk, lai ar vienu sirdsdarbību. Izskaidro Hanters. Modeļi parāda, kā elektriskā aktivitāte rodas šūnu līmenī, kā aktivācijas vilnis izplatās uz citām šūnām, kā elektriskais vilnis tiek pārveidots par sirds sienas mehānisku kontrakciju, kā saraušanās sienas izraisa asins plūsmu caur sirdi, un kā enerģija tiek sadalīta pa visu sistēmu.

Neskatoties uz šo modeļu sarežģītību, joprojām trūka elementa: gēni. Izrādās, ka gēniem ir milzīga nozīme sirds slimībās; viena neveiksmīgā gēna pārmantošana var palielināt priekšlaicīgas nāves iespējamību no tālas līdz gandrīz drošai. Pat gēni, kas parasti neizraisa sirdsdarbības traucējumus, tos var izraisīt, kad tie ir ieslēgti vai izslēgti vai tos sabojā apkārtējās vides ietekme, piemēram, cigarešu dūmi vai stress. Lai padarītu lietas vēl sarežģītākas, sirds slimība pati par sevi var ietekmēt sirds gēnus tādā veidā, kas paātrina traucējumus vai izraisa jaunas komplikācijas. Lai precīzi modelētu sirds slimību, pētniekiem jāņem vērā šie ģenētiskie faktori.

Strādājot ar UC Sandjego kolēģiem, McCulloch izmanto ģenētiski modificētas peles, lai identificētu gēnus, kuriem ir nozīme sirds slimībās. Pēc tam viņš izmanto šo informāciju, lai modificētu virtuālās sirds modeļus. McCulloch laboratorijā tiek izmantotas peles ar izmaiņām vienā gēnā, kas padara to pastāvīgi aktīvu vai pastāvīgi neaktīvu. Pēc tam šīs izmainītās peles tiek pētītas, lai noteiktu atšķirības sirds darbībā un uzņēmību pret sirds slimībām; visas šādas atšķirības parasti var attiecināt uz izmainīto gēnu. Ja pelei, kurai konkrēts gēns ir pastāvīgi aktivizēts, neparasti agrā vecumā attīstās, piemēram, sirds slimība, tad datora modeli var pielāgot tā, lai šī gēna ieslēgšana virtuālajā sirdī izraisītu slimības procesus. Šādas modifikācijas var būt ļoti svarīgas, lai padarītu modeļus reālistiskākus. Ja virtuālo sirdi izmanto, lai izpētītu zāles, kas paredzētas, lai novērstu, piemēram, sirds mazspējas rašanos pēc sirdslēkmes, tad tai ir lielāka iespēja paredzēt, cik labi šīs zāles iedarbosies, ja tā ietvers ģenētiskos procesus, ko šīs zāles varētu izraisīt. ietekme.

Virtuālā sirds, kas veidota no atsevišķu šūnu un gēnu darbības, sniedz spilgtu dzīvībai svarīgā orgāna attēlu. Bet vai tas ir reāls? Modeļi sniedz būtībā prognozes par to, kā izturēsies īsta sirds, un pētniekiem ir nepieciešami veidi, kā nodrošināt šo prognožu precizitāti. Kriss Džonsons, datorzinātnieks, kurš vada Zinātnes un skaitļošanas attēlveidošanas institūtu Jūtas Universitātē Soltleiksitijā, ir radījis vienu risinājumu: veidu, kā novērtēt modeļus, salīdzinot ar dzīviem brīvprātīgo datiem.

Galvenais rīks sirds elektriskās aktivitātes mērīšanai, elektrokardiogramma, kas ņem rādījumus no 12 elektriskajiem vadiem, dod tikai salīdzinoši neapstrādātu analīzi. Bet jaka, kas izstrādāta Jūtas Sirds un asinsvadu pētniecības un apmācības institūtā, kurā ir nodarbināti 192 vadi, kā arī standarta MRI skenēšana, sniedz Džonsonam daudz pilnīgāku priekšstatu. Lai pārveidotu jakas mērījumus un MRI datus detalizētā sirds elektriskās aktivitātes attēlā, Džonsons vispirms ņem vērā, kā kauli, asinis, tauki un muskuļi izkropļo signālu, kas virzās no noteikta sirds punkta uz noteiktu punktu uz sirds. āda. Pēc tam viņš jebkurā brīdī var secināt par sirds elektrisko karti. Viņš saka, ka mēs ņemam spriegumus no ārpuses un nosakām, kādi tie būtu uz sirds virsmas. Tas ļauj modelētājiem noteikt, vai viņu sirds elektriskās aktivitātes prognozes pa milisekundēm ir precīzas, un precizēt aprēķinus, lai tuvinātu tos realitātei.

Džonsona modeļi un elektrodu apvalks tiek arī eksperimentāli izmantoti, lai palīdzētu kardiologiem atklāt sirds slimības. Lai gan sirds elektrokardiogrammas ar potenciāli nāvējošu artēriju nosprostojumu bieži vien izskatās pilnīgi normālas visām acīm, izņemot visprasmīgākās, uz apvalku balstītā sistēma ģenerē gandrīz MRI līdzīgus attēlus, kas var atklāt aizsprostojumus un citus defektus tik skaidri, ka tos var pamanīt pat nespeciālists. . Džonsona komanda ir arī izveidojusi programmatūru, kas ļauj simulācijas skatīt 3-D ar īpašām stereoskopiskām brillēm. Uzlabotais skats varētu, piemēram, ļaut ārstiem uzsākt zāļu terapiju vai veikt artēriju attīrošu angioplastiku agrāk nekā citādi, kas varētu palīdzēt novērst sirdslēkmes vai izvairīties no nepieciešamības pēc invazīvākas koronārās šuntēšanas operācijas.

Virtuālais Tu

Virtuālā sirds daudzos veidos ir atdzīvojusies pēdējo desmit gadu laikā. Bet tam vēl tāls ceļš ejams. Mēs varam modelēt sirdsdarbību 10 minūšu laikā, saka McCulloch. Taču mēs vēl nevaram modelēt slimības dabisko progresēšanu — kā sirds šūna pakāpeniski pāriet no normālas uz ievainotu un beidzot ar neveiksmīgu. Viens šķērslis: lai gan simtiem pētnieku visā pasaulē izsmeļoši atšifrē sirds darbību, lielākā daļa biologu nav apmācīti vākt un iesniegt datus stingrā, kvantitatīvā veidā, ko varētu izmantot matemātiskajās formulās, ko izmanto datormodeļu veidošanai. Kad jūs runājat ar viņiem par rezultātu aprakstīšanu kā formulas, daži no tiem kļūst ļoti izslēgti, saka Pols Herlings, farmācijas ražotāja Novartis korporatīvās izpētes vadītājs.

Tomēr kardioms jau sniedz ieguldījumu medicīnā, un viens no lielākajiem līdzekļiem var būt rīks, kas palīdz pētniekiem atklāt labākas sirds zāles. Piemēram, Novartis jau izmanto kardiomodeļus, lai izstrādātu zāles, programmējot izmaiņas, ko savienojums, kas novērots, rada sirds šūnā, un pēc tam ļauj modelim prognozēt, kā šīs izmaiņas ietekmēs sirds ritmu un asins plūsmu. Mēs esam spējuši prognozēt, kurus jonu kanālus sirds šūnās pielāgot ar zālēm, lai samazinātu aritmijas, piemēram, pacientiem, kuri pārcietuši sirdslēkmes, saka Herlings. Viņš uzsver, ka kardiomam ir nepieciešama liela papildu attīstība, pirms tas spēj sniegt detalizētas, pilnīgas un precīzas prognozes par to, kā sirds reaģēs uz plašu iespējamo zāļu klāstu. Taču mums ir savākts pietiekams skaits elementu, lai būtu labs sākums, viņš saka. Tas man saka, ka ir vērts meklēt modeļus, pat ja tie vēl nav perfekti.

Virtuālās sirdis virza arī uz priekšu ķirurģiskās terapijas. Piemēram, aptuveni pieci miljoni amerikāņu cieš no sastrēguma sirds mazspējas, un viena salīdzinoši jauna ārstēšana, kas kļūst arvien populārāka, ietver divu elektrokardiostimulatoru implantēšanu pacientiem, lai novērstu šai slimībai raksturīgos patoloģiskus sirds ritmus. Bet ārstiem var rasties grūtības noteikt elektriskās stimulācijas secību, kas vislabāk nodrošina spēcīgāku sirdsdarbību. Tāpēc McCulloch ir pielāgojis vienu no saviem modeļiem, lai simulētu slimu sirdi ar diviem elektrokardiostimulatoriem, ļaujot viņam eksperimentēt ar datoru, lai atrastu pareizo izvietojumu un laiku diviem grūdieniem. Viņš saka, ka elektrokardiostimulatoru uzņēmumi izrāda intensīvu interesi par darbu.

Lai cik aizraujoši būtu šie agrīnie lietojumi, modelētājiem ir daudz lielākas ambīcijas. Galu galā biologi un ārsti cer, ka modelēšanas pētījumi dos dzīvību visam virtuālam pacientam ar pilnu simulētu orgānu komplektu. Tas ļautu, piemēram, izpētīt, kā eksperimentālas sirds zāles ietekmē nieres, vai noteiktu tauku satura diētas ilgtermiņa ietekmi dažu nedēļu laikā, nevis gadiem ilgi sekot brīvprātīgajiem cilvēkiem. Sperjot vienu mazu soli pretī šim augstajam mērķim, Hanters palīdz pārraudzīt atvērtā standarta programmēšanas valodas CellML izstrādi, kuras pamatā ir XML, tīmekļa lapu izstrādes valoda. Nākamo divu vai trīs gadu desmitu laikā CellML un citi šādi standartizēti rīki nodrošinās modelētājiem kopīgu valodu un ļaus integrēt sirdsdarbību ar citu orgānu skaitļošanas modeļiem. Mēs visi sev uzdodam jautājumu, kāda veida infrastruktūra mums ir nepieciešama, lai nodrošinātu, ka mūsu darbs ir paplašināms un paplašināms, izmantojot citas lietojumprogrammas citos līmeņos, saka Džonsons. Mēs nevēlamies, lai sirdsdarbība būtu vienreizēja.

Modelēšanas satraukums noved pie daudzsološa kompromisa: jo labāk mums izdodas izveidot virtuālu sirds slimību, jo mazāk mēs varam redzēt patieso dažādību.

Darbojas virtuālās sirdis
UZŅĒMUMS	PIETEIKUMS
Artēziskā terapija (Gaitersburga, MD)	Sirds modeļi zāļu izstrādes atbalstam
Iegremdēšanas medicīna (Gaitersburga, MD)	Visa sirds modeļi ķirurgu apmācībai
Insilicomed (Lajolla, Kalifornija)	Visa sirds modeļi medicīnas ierīču projektēšanai
Predix Pharmaceuticals (Voburna, MA)	Sirds šūnu un audu modeļi zāļu atklāšanai

paslēpties