Virtuālā šūna

Kad Hārlijam Makadamsam dažus gadus nebija 60, viņš kļuva par biologu. Divus gadu desmitus no sava darba viņš bija pavadījis kā sistēmu inženieris AT&T Bell Laboratories un četrus gadus Lockheed Missile and Space Saniveilā, Kalifornijā, strādājot pie datu sistēmu arhitektūras militārajiem satelītiem. Tomēr 1994. gadā viņš apmeklēja bioloģijas seminārus Stenfordas universitātē, kur viņa sieva Lūsija Šapiro bija attīstības bioloģijas nodaļas vadītāja. McAdams piedzīvoja savu epifāniju, klausoties, kā izcils ģenētiķis apraksta sarežģīto bioloģisko shēmu, kas raugā ieslēdz un izslēdz gēnus. Nezinātājam šīs sistēmas diagramma neskaidri atgādināja spageti šķīvi ar dažādām bultām un stop and go zīmēm. Makadamsam tā izskatījās kā tikai elektriskā ķēde ar atgriezeniskās saites cilpām un regulējošiem un kontroles mehānismiem, kas veidoja viņa sistēmu inženierijas darbu.

Pēc lekcijas, saka McAdams, viņš un viņa sieva noslēdza darījumu. Viņš mācīs viņai Būla algebru, datoru shēmu matemātisko loģiku, un pretī viņa mācīs viņam ģenētiku. Un tā viņi pavadīja nākamo gadu vai vismaz naktis un nedēļas nogales, izglītojot viens otru, līdz dienai, kad McAdams apgalvoja, ka viņš var piemērot elektrisko shēmu noteikumus, kā arī datormodelēšanas metodes, ko inženieri parasti izmanto, lai analizētu un izstrādātu šādas shēmas. - uz ģenētisko ķēdi. To darot, McAdams varēja sniegt izpratni par ģenētiskās sistēmas darbību, kas pārsniedz to, ko biologiem bija izdevies sasniegt. Vienā brīdī viņš vienkārši izgāja no Lockheed un sāka strādāt mājās, saka Šapiro. Man gandrīz bija sirdslēkme.

Līdz 2000. gadam Makadamss un Šapiro žurnālā bija publicējuši nozīmīgu rakstu Zinātne par sistēmu inženierijas pielietošanu bioloģijā, un McAdams bija iegādājies savu bioloģijas laboratoriju Stenfordas Universitātes Medicīnas skolā un finansējumu no ASV Aizsardzības progresīvo pētījumu projektu aģentūras (DARPA), lai veiktu bioloģiskos pētījumus. Pat Šapiro sāka raudzīties uz sevi un savu darbu pavisam citā gaismā. Tagad, ja kāds man jautā, ar ko es nodarbojos, viņa saka: es saku, ka esmu bioloģisko sistēmu inženieris.

Šapiro un Makadamsu var uzskatīt par vienu no vecākajiem bioloģijas revolūcijas avangarda pārstāvjiem, kuru tiešais mērķis ir izveidot datorsimulācijas, kas veidotas pēc sistēmu inženierijas, gēnu un, visbeidzot, veselu šūnu regulēšanas mehānismiem. , audi un orgāni. Šīs simulācijas ļaus pētniekiem veikt bioloģijas eksperimentus silico, lēti un ļoti ātri. Galu galā pētnieki izmantos šādas datorsimulācijas, lai noteiktu jaunus narkotiku mērķus un izstrādātu un pārbaudītu jaunas zāles, kas novedīs pie pilnīgi jaunām ārstēšanas metodēm, ja ne izārstējumiem. Tas ir tikai pilnīgi jauns veids, kā darīt bioloģiju, saka Džims Andersons, kurš vada jaunu programmu šādu pētījumu finansēšanai Nacionālajos veselības institūtos.

Sarežģītības konfrontācija

Pēdējo trīs gadu laikā ir dibinātas jaunas nodaļas un veseli pētniecības institūti, kas nodarbojas ar in silico bioloģiju Stenfordas Universitātē, Kaltech, Hārvardas Universitātē, Kalifornijas Universitātē, Bērklijā un Vašingtonas Universitātē, lai nosauktu tikai dažas. Visiem ir skaidrs mērķis apvienot biologus ar fiziķiem, inženieriem, matemātiķiem un datorzinātniekiem, lai izveidotu datorsimulācijas, kas izmeklē bioloģijas un medicīnas izcilās problēmas.

Šīs in silico revolūcijas piespiedu kārtā ir vairāki neizbēgami fakti: pirmkārt, virkne pilnīgu genomu sekvencēšana — cilvēka genoms ir visizplatītākais — un ar to saistītais sprādziens genomikas tehnoloģijā. Rezultātā pirmo reizi vēsturē pētniekiem ir dzīvu organismu ģenētisko daļu saraksts no baktērijām līdz cilvēkiem. Tas savukārt ir radījis uzsvara maiņu no tradicionālās bioloģijas fokusa uz sarežģītu bioloģisko sistēmu atsevišķu komponentu intensīvu analīzi, kā Vaithedas institūta biologi Ēriks Landers un Roberts Veinbergs to nesen aprakstīja žurnālā Science, pievēršoties tam, kā šie komponenti. strādāt kopā tīklos un visās šūnu sistēmās.

Atstāj to vienkāršu

Punktu, ko ķīmijakses lauks sasniedza deviņdesmito gadu sākumā, kad beidzot bija pieejams pietiekami daudz eksperimentālu datu, lai sāktu domāt par datorsimulācijām, tagad ir sasniegusi visa bioloģija, saka Saimons. Pašlaik lielākā daļa in silico bioloģijas praktiķu sāk ar vienkāršākajām iespējamām šūnām un vienkāršākajām iespējamām sistēmām un cer turpināt darbu. Galvenais izņēmums no šī noteikuma ir nedaudzi uzņēmumi, kas nesen ir sākuši farmācijas uzņēmumiem tirgot sarežģītu slimību procesu simulācijas orgānu un šūnu līmenī. (skatiet In Silico, Inc.) . Taču lielākā daļa darba akadēmiskajās pētniecības laboratorijās un biotehnoloģijas firmās ir vērsta uz salīdzinoši vienkāršām sistēmām, piemēram, baktēriju chemotaxis vai konkrētiem šūnu ceļiem, kas pētīti gadu desmitiem un par kuriem jau ir savākta plaša detalizēta informācija.

No šīm vienkāršajām sistēmām in silico biologi cer noteikt, ko viņi ir izmantojuši, lai izsauktu moduļus vai kontroles motīvus, kas ir kopīgi citiem šūnu veidiem vai pat visām šūnām. Pēc tam pētnieki var sākt savienot šos moduļus arvien plašākās simulācijās, kas sāk reālistiski tuvināt to, kas notiek veselās šūnās.

Jūs skatāties uz šūnu, kas sastāv no diskrētiem šūnu mehānismiem, saka Ravi Ijengars, biologs, kurš kļuva par modelētājs Sinaja kalna Medicīnas skolā Ņujorkā. Jūs tos saprotat pa vienam un tad galu galā apvienojat. Ja mēs vēlamies sapņot, mēs varam teikt, ka galu galā mums vajadzētu būt iespējai šādā veidā izveidot veselas zīdītāju šūnas simulāciju. Mums šobrīd nav zināšanu, lai to izdarītu. Bet tas ir izdarāms.

Šis ir mērķis, lai arī cik izaicinošs tas būtu, ar ko saskaras vērienīgs jauns projekts, kas pazīstams kā Šūnu signalizācijas alianse un kuru vada Nobela prēmijas laureāts biologs Alfrēds Gilmans no Teksasas Universitātes Dienvidrietumu medicīnas centra Dalasā. (skatiet Proteomikas izmaksa, BĒRNI 2001. gada oktobris) . Alianse cer kādreiz simulēt visus signālu ceļus divos specifiskos peles šūnu veidos - B limfocītos, kas ir daļa no imūnsistēmas, un sirds muskuļu šūnās, kas pazīstamas kā sirds miocīti. Viens no šādiem ceļiem, piemēram, var pārnēsāt signālu no hormona vai toksīna ārpus šūnas uz šūnas kodolu, ieslēdzot vai izslēdzot konkrētus gēnus. Mūsu ilgtermiņa mērķis ir spēt vērot informācijas plūsmu, kas nāk caur šūnas ceļiem, un redzēt, kā šie ceļi kontrolē šo plūsmu, saka Gilmans. Un tas galu galā kļūst par modeli tam, kas notiek šūnā.

Lai to panāktu, Gilmans un viņa līdzstrādnieki ir piesaistījuši palīdzību no 50 iesaistītajiem izmeklētājiem, visiem vecāko pētnieku un vēl 300 pētnieku, no kuriem katrs ir eksperts par konkrētām molekulām, kas iesaistītas šajos ceļos. Viņi ir piesaistījuši vairāk nekā 10 miljonus ASV dolāru gadā finansējumu nākamajiem 10 gadiem un ir ieguvuši vietu, lai izveidotu septiņas īpašas laboratorijas, kurās pētnieki strādās katrā projekta posmā, sākot no šūnu sagatavošanas un analīzes līdz jaunu iekārtu izveidei, lai izveidotu nepieciešamo. mērījumus līdz pašai modelēšanai.

Giļmans atzīst, ka plāns ir ļoti ambiciozs — traka ideja, viņš saka —, taču joprojām uzskata, ka tikai piecu gadu laikā viņiem būs diezgan pilnīgs abu šūnu daļu saraksts un satriecoši daudz jāzina par pilno mijiedarbības vārdnīcu starp. daļas un kā informācija plūst caur šūnām. Viņš, šķiet, ir vienlīdz lepns par to, ka izdevies pārliecināt sešus farmācijas uzņēmumus dot ieguldījumu aliansē. Viņš saka, ka visi dati tiek publicēti [vietnē] reāllaikā, lai tos varētu izmantot ikviens, un neizvirzām nekādas pretenzijas uz intelektuālo īpašumu. Tas padara to īpaši interesantu, ka mēs saņemam naudu no farmācijas nozares. Bet, ja mēs patiešām pilnībā izprastu signalizācijas sistēmas un ja mums būtu līdzvērtīgs virtuālās šūnas gabalam visu signalizācijas sistēmu kvantitatīvā modeļa izteiksmē, tas būtu neticams zāļu atklāšanas dzinējs un nozarei ļoti vērtīgs. .

Viens no hipotētiskajiem veidiem, kā zāļu uzņēmumi varētu izmantot silico bioloģijā, saka NIH Andersons, būtu atrast jaunus zāļu mērķus un maksimāli palielināt zāļu kandidātu efektivitāti, veicot to, kas žargonā tiek saukts par jutīguma analīzi. Faktiski pētnieki modelētu signalizācijas ceļus, kas, teiksim, noved pie vēža, ja tie kļūst nepareizi. Tad simulācija varētu precīzi pateikt pētniekiem, kur zāļu molekula varētu iejaukties, lai maksimāli ietekmētu kļūdainos ceļus.

Vēl viens projekts, kas jau tiek īstenots biotehnoloģiju firmās, saka Andersons, ir izveidot datorsimulācijas bioloģiskajām sistēmām, kuras, piemēram, baktērijas izmanto, lai ražotu tādas vislabāk pārdotās antibiotikas kā eritromicīns. Antibiotikas parasti sintezē augsnes baktērijas, un tās izmanto ārkārtīgi sarežģītus biosintēzes ceļus, kurus mums ir bijis ļoti grūti uzlauzt, saka Andersons. Ikviens zāļu uzņēmums vēlētos uzlabot savu visdārgāko antibiotiku ražu, spējot apzināti konstruēt baktērijas, lai tās veiktu x, y un z un darītu to labāk. Tātad tas, ko jūs vēlaties darīt, ir simulēt in silico bioloģiskās sistēmas, kas regulē un kontrolē antibiotiku sintēzi baktērijās. Pēc tam jūs varat uzzināt, kā ģenētiski modificēt baktērijas, lai palielinātu konkrētās jau ražotās antibiotikas ražošanu vai mainītu tās īpašības.

Joprojām vērienīgāks un, iespējams, vēl desmit vai vairāk gadu tiek gatavots, ir Digital Human Project — tā ir valsts iniciatīva, kas tikai tagad veidojas finansēšanas aģentūrās Vašingtonā, DC. Ideja izauga no Aizsardzības progresīvo pētniecības projektu aģentūras, saka Šankars Sastrijs, bijušais aģentūras informācijas tehnoloģiju biroja vadītājs un tagad Kalifornijas Universitātes Bērklijas elektrotehnikas un datorzinātņu nodaļas vadītājs. Viņš saka, ka galīgais mērķis ir pilnībā funkcionāls visa cilvēka ķermeņa modelis no starpšūnu līdz audu līmenim līdz orgānu līmenim līdz visa ķermeņa darbībai.

Šāds modelis prasītu vismaz tikpat daudz pūļu un sadarbības kā cilvēka genoma projektā, un tā izveide varētu izmaksāt miljardu vai vairāk dolāru gadā. Tas galu galā tiks izmantots mācīšanai — katra šīs valsts universitāte varēs atdzīvināt anatomiju un fizioloģiju, saka Sastry, un farmācijas pētījumiem. Ja jums ir simulācijas, kurām varat uzticēties, saka Sastrijs, varat izmēģināt savu narkotiku simulācijā, lai izprastu visas to sarežģītās mijiedarbības. DARPA tagad gatavojas tērēt 80 līdz 100 miljonus ASV dolāru programmām, kas radītu nepieciešamās tehnoloģijas, lai šādu digitālu cilvēku padarītu par virtuālo realitāti.

Tā kā in silico revolūcija eksplodē bioloģiskajā sabiedrībā, tie, kuri jau ir noķēruši kļūdu, ir pārliecināti, ka agrāk vai vēlāk visi to darīs, vismaz saka biologs Toms Polards no Solkas Bioloģisko pētījumu institūta Lajolla, Kalifornijā. ja viņi vēlas saprast, kā darbojas jebkura bioloģija.

Tomēr mazāk droši ir tas, cik ātri revolūcija atmaksāsies. Daži komerciālie pasākumi, kas pārdod audu, šūnu vai veselu slimību procesu simulācijas, uzskata, ka to modeļi jau var dot labumu farmācijas pētniekiem, nodrošinot viņiem strukturētāku veidu, kā domāt par slimībām, kurām viņi uzbrūk. Bet runājiet ar pietiekami daudz biologu, kas kļuva par modelētāju vai inženieru, kas kļuva par biologu, un jūs iegūsit aprēķinus, sākot no desmitgades saprātīgai vienkāršas šūnas simulācijai līdz gadsimtam vienlīdz precīzai cilvēka simulācijai no ģenētiskā līmeņa. uz augšu.

Reizēm diskusijas par in silico bioloģijas nākotni iegūst “catch-22” līdzīgu toni: datorsimulācijas būs neaizstājami instrumenti ikvienam, kurš vēlas patiesi izprast šūnu, audu un orgānu iekšējo darbību, taču šīs datorsimulācijas turpinās. būt kropļotiem, līdz pētnieki var informēt viņus ar labāku izpratni par šūnām, audiem un orgāniem, kurus viņi pēta. Līdz tam tiks panākts progress, jo gan pētnieki, gan simulācijas veic jaunus datus un hipotēzes starp tiem un lēnām saplūst ar realitāti. Tas nav īss ceļš uz slavu, saka Drjū Endijs, inženieris, kurš kļuva par biologu Bērklijā, CA Molekulāro zinātņu institūtā. Tas ir gadu desmitiem ilgs darbs.

paslēpties