Vispārējā biotehnoloģija

Kopš to izveides 1980. gados biotehnoloģijas zāles, kuru pamatā ir dabīgie proteīni, miljoniem pacientu ir nozīmējušas atšķirību starp dzīvību un nāvi, ārstējot diabētu, vēzi, multiplo sklerozi, sirdslēkmes un daudzas ģenētiskas slimības. Tie uzlabo dzīves kvalitāti vēl miljoniem cilvēku, kuriem ir tādas slimības kā reimatoīdais artrīts un Parkinsona slimība. Bet šādām lielmolekulārām zālēm ir arī lielas cenu zīmes. Interferons beta, ko lieto multiplās sklerozes ārstēšanai, maksā no 10 000 līdz 14 000 USD gadā. Vēža ārstēšana, piemēram, Herceptin, var maksāt no 20 000 līdz 30 000 USD. Un zāļu cenas dažām retām slimībām var pārsniegt USD 200 000 gadā. Cilvēkiem šīs zāles ir vajadzīgas viņu izdzīvošanai, saka Abbey Meyers, Nacionālās reto traucējumu organizācijas dibinātāja un prezidente. Ja viņi to nevar atļauties, viņi ir miruši.

Pirmo biotehnoloģisko zāļu patentu termiņš beidzās pirms trim gadiem ( skat Daži potenciālie bioģenēriskie līdzekļi ), taču lētākās ģenēriskās versijas, kas parasti parādās, tiklīdz zāles zaudē patentaizsardzību, vēl nav nonākušas ASV tirgū. Ja ticat tādu novatorisku biotehnoloģiju uzņēmumu kā Genentech un Amgen argumentiem, problēma ir uz proteīnu balstītu medikamentu – jeb bioloģisko – sarežģītībā, kas padara to dublēšanos ārkārtīgi sarežģītu. Bez precīzas dublēšanas ģenērisko zāļu ražotāji riskē ieviest zāles, kas var nedarboties vai pat kaitēt pacientiem. Jebko var apgriezti konstruēt un kopēt, septembrī ASV Pārtikas un zāļu administrācijas komisijai sacīja Roberts Garniks, Genentech vecākais viceprezidents regulējuma, kvalitātes un atbilstības jautājumos. Tomēr dažas lietas ir daudz drošākas [kopēt] nekā citas.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2004. gada decembra numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Taču fakts ir tāds, ka vairāki uzņēmumi jau pārdod proteīnu zāļu ģenēriskās versijas, piemēram, Ķīnā un Latīņamerikā. Visticamāk, nākamā būs Eiropas Savienība. Šādas bioģenēriskās zāles Amerikas Savienotajās Valstīs nepastāv galvenokārt tāpēc, ka nav mehānisma to apstiprināšanai un pārdošanai. FDA ir vairākkārt aizkavējusi solītās vadlīnijas par to, kāda veida bioģenērisko līdzekļu testēšana būs jāveic, lai saņemtu apstiprinājumu; pat ja tas sniedz vadlīnijas, tai var nebūt juridisku pilnvaru apstiprināt daudzu biotehnoloģiju zāļu ģenēriskās versijas. Un biotehnoloģiju nozare, protams, jau ir sākusi lobēt pret bioģenērikām.

Bet viņu laiks tomēr var būt nobriedis. Pieaugot bioloģisko zāļu izmaksām un pieaugot patentu, kuriem beidzies termiņš, skaits, pacientu grupas, veselības aprūpes maksātāji un ģenērisko zāļu ražotāji pieprasa pārmaiņas. Tikai daži pacienti faktiski var atļauties bioloģiskos medikamentus, un pat tad, ja apdrošinātāji sedz viņu izmaksas, zāles ir neatbalstāms un pieaugošs slogs veselības aprūpes sistēmai. Piemēram, Medicare tērē aptuveni 1 miljardu ASV dolāru gadā eritropoetīnam, proteīnam, ko lieto anēmijas ārstēšanai vēža un nieru mazspējas pacientiem. Kaiser Permanente, lielākais HMO Amerikas Savienotajās Valstīs, no 1998. līdz 2003. gadam ir vairāk nekā trīskāršojis izdevumus par bioloģiskajām zālēm, un sagaida, ka līdz 2005. gada beigām šis skaitlis atkal dubultosies.

Šī situācija, kurā dažu pacientu vienīgā cerība ir sagrautīgi dārgas patentētas zāles, bija raksturīga arī tradicionālajām mazmolekulārām zālēm līdz pat tradicionālo ģenērisko zāļu parādīšanās brīdim, un tā palīdzēja farmācijas nozarei iemantot alkatības reputāciju. Biotehnoloģiju nozare kopumā ir saudzējusi negatīvo publisko tēlu, ko ieguvuši farmācijas uzņēmumi, saka MIT ekonomists Ernsts Bernds. Visa ģenērisko zāļu ievadīšanas problēma rada tos ļoti neērtā stāvoklī, kas liek tiem izskatīties kā lielai farmācijai.

Arvien vairāk tradicionālo ģenērisko zāļu ražotāju un jaunu biotehnoloģiju uzņēmumu cer izveidot tieši tādu priekšstatu par biotehnoloģiju pionieriem. Viņi saka, ka jaunās tehnoloģijas ļauj viņiem pierādīt, ka viņu daudz lētākās zāļu kopijas ir identiskas oriģināliem – un tikpat drošas un efektīvas. Likumdevēji un regulatori to ņem vērā. Jūnijā ASV Senāta Tiesu komiteja sarīkoja uzklausīšanas par šo jautājumu, un FDA septembrī sāka semināru sēriju, kuru mērķis bija novērtēt bioģenēriskām zālēm raksturīgos riskus un to mazināšanai pieejamās tehnoloģijas. Lai gan problēmas ir sarežģītas, arvien vairāk ekspertu uzskata, ka ASV pacientiem galu galā būs piekļuve bioģenēriskām zālēm.

Daži potenciālie bioģenēriskie līdzekļi
Narkotiku	Stāvoklis Apstrādāts	ASV patenta derīguma termiņš
Insulīns	Diabēts	2001. gads
Cilvēka augšanas hormons	Īss augums un muskuļu vājums, kas saistīts ar AIDS	2003. gads
Interferons beta-1a	Multiplā skleroze	2003. gads
Eritropoetīns	Anēmija, kas saistīta ar nieru dialīzi vai vēža ārstēšanu	2004. gads
Alteplase	Sirdslēkme, insults, asins recekļi plaušās un citi stāvokļi, kas saistīti ar asins recekļu veidošanos	2005. gads
Filgrastims	Zems balto asins šūnu skaits un infekcijas risks, kas saistīts ar vēža ārstēšanu	2006. gads

Problēma ar olbaltumvielām

Topošie bioģenērisko līdzekļu ražotāji ASV tirgū saskaras ar diviem galvenajiem šķēršļiem. Lielākais no tiem ir normatīvā regulējuma trūkums, kas regulētu ģenēriskos proteīnu medikamentus. Bet šī problēma ir saistīta ar otru: kā pierādīt, ka sugas bioloģiskais līdzeklis ir ķīmiski un terapeitiski līdzvērtīgs oriģinālam. Parastajiem farmaceitiskajiem līdzekļiem, piemēram, aspirīnam vai pat modernām zālēm, piemēram, Lipitor vai Viagra, process ir vienkāršs. Šīs zāles satur salīdzinoši vienkāršas, mazas molekulas, kuras ģenērisko zāļu ražotāji var sintezēt tieši laboratorijā un pēc tam ķīmiski analizēt, lai nodrošinātu, ka tās ir tīras un identiskas nosaukuma zīmola versijām. FDA apstiprina ģenēriskos medikamentus, pamatojoties uz šo pierādījumu, kā arī nelielus klīniskos pētījumus, kas parasti ietver aptuveni 30 pacientus, lai parādītu, ka organisms metabolizē kopijas tādā pašā veidā kā oriģinālus. Tā kā ģenērisko zāļu uzņēmumiem nav jāveic lieli un dārgi klīniskie pētījumi (vai jāmaksā par sākotnējo pētniecību un izstrādi), tie var pārdot zāles lēti un tomēr gūt peļņu.

Savukārt proteīna zāles ir milzīgas, sarežģītas molekulas. Ķīmiķi nevar tos ražot lēti vai dažos gadījumos nemaz, tāpēc biotehnoloģiju uzņēmumi tā vietā ģenētiski izstrādā baktērijas un citas šūnas, lai to izdarītu. Paļaušanās uz dzīvām šūnām piešķir procesam melnās kastes kvalitāti; nelielas izmaiņas, piemēram, temperatūras vai attīrīšanas apstākļos, var radīt neparedzētus rezultātus, ietekmējot zāļu iedarbību vai pat izraisot smagas blakusparādības. Patiešām, saka Valters Mūrs, Genentech valdības lietu viceprezidents, uzņēmums, kas pirmais ražoja rekombinanto insulīnu, mūsu produktus nosaka nevis to ķīmiskais sastāvs, bet gan process, kurā tie tiek ražoti. Zināmā mērā šķiet, ka FDA piekrīt; aģentūra apstiprina ne tikai gatavo produktu biotehnoloģiskām zālēm, bet arī ražošanas procesu, kas bieži ir pakļauts atsevišķiem patentiem vai tiek turēts kā komercnoslēpums.

Tomēr nekas no tā neizslēdz proteīnu zāļu kopēšanu. Amerikas Savienotajās Valstīs tiek pārdotas vairākas patentētas eritropoetīna, insulīna, cilvēka augšanas hormona un beta interferona versijas. Taču katra versija nedaudz atšķiras no citām un ir izgājusi visu klīnisko pārbaužu gammu, kas nepieciešama jaunām zālēm — kvalifikācijai, kas daži biotehnoloģiju novatori uzstāj, ka ir jāatbilst katrai proteīna medikamentam, unikālai vai kopijai. Šai tirdzniecības asociācijai būtu neērti process, kurā nav iekļauti klīniskie izmēģinājumi, saka Sāra Redklifa, Biotehnoloģijas nozares organizācijas zinātnes un regulatīvo lietu rīkotājdirektore. Šāda prasība faktiski liegtu ģenērisko zāļu konkurenci.

Tomēr jaunās tehnoloģijas varētu uzlabot olbaltumvielu raksturojuma precizitāti, palīdzot atdalīt biotehnoloģiskos produktus no to ražošanā izmantotajiem procesiem un, iespējams, samazinot nepieciešamo klīnisko testu skaitu. Ģenērisko zāļu uzņēmumi, piemēram, Izraēlas Teva un GeneMedix Anglijā, izmanto arvien pilnveidotas analītiskās metodes un skaitļošanas metodes, lai precīzi raksturotu proteīnu trīsdimensiju struktūras. Šīs struktūras – ārkārtīgi sarežģītu līkumu un kroku virkņu produkti, kad olbaltumvielas tiek ražotas šūnā – būtiski ietekmē molekulu efektivitāti, potenciālu un blakusparādības.

Jaunuzņēmumi, piemēram, Momenta Pharmaceuticals Amerikas Savienotajās Valstīs un Apvienotajā Karalistē bāzētā Procognia ir izstrādājuši tehnoloģijas, lai rūpīgi pārbaudītu citu olbaltumvielu nepastāvības avotu: cukura molekulas, kas tām bieži tiek pievienotas to ražošanas laikā. Fermenti zīdītāju un cilvēka šūnās, kas pievieno šos cukurus olbaltumvielām, ievēro noteikumus, kas, šķiet, atšķiras atkarībā no šūnu augšanas apstākļiem, tāpēc konkrētam proteīnam piesaistīto cukuru skaita un veidu noteikšana ir izrādījusies īpaši sarežģīta. Momenta ir apvienojusi patentētus fermentus, tradicionālās analītiskās metodes un unikālus skaitļošanas algoritmus, lai precīzi kartētu šādus cukurus. Procognia izmanto cukura noteikšanas blokus, kas ir līdzīgi gēnu mikroshēmām, kas analizē gēnu sekvences vai aktivitāti, lai veiktu to pašu. No tehniskā viedokļa es uzskatu, ka proteīnu ir iespējams pilnībā raksturot, saka Alans Kreins, Momenta izpilddirektors. Ja varat pierādīt, ka tas viss ir vienāds, kādi ir argumenti, lai neatļautu sugas vārdu?

Bioģeneriskā birokrātija

Neņemot vērā tehniskos argumentus, daudzi apgalvo, ka FDA pat nav pilnvaru apstiprināt lielāko daļu bioģenērisko līdzekļu. Kad 1980. gados tika pieņemti ASV tiesību akti par ģenēriskajām zālēm, pilnīgi jaunas, sarežģītas biotehnoloģijas zāles netika apspriestas. Debašu laikā nevienam neienāca prātā, ka tehnoloģija attīstīsies tik tālu, ka būs iespējams radīt vispārējus bioloģiskos līdzekļus, saka Dženisa Reiherta, Tuftsas Zāļu attīstības pētījumu centra vecākā pētniece. Rezultātā esošie ģenērisko zāļu tiesību akti attiecas tikai uz mazmolekulāriem medikamentiem, nevis bioloģiskām zālēm.

2003. gadā, lai uzlabotu pacientu piekļuvi zālēm, FDA paziņoja par plāniem izdot vadlīnijas, kas sāktu noteikt apstiprināšanas procesu ģenērisko olbaltumvielu zālēm, taču līdz šim tās ir aizkavējušās divas reizes – iespējams, aģentūras neskaidrības dēļ par tās juridisko stāvokli. . Regulatori ir norādījuši, ka pat šīs vadlīnijas attiektos tikai uz dažām bioloģiskām vielām: salīdzinoši vienkāršiem, precīzi definētiem proteīniem, piemēram, cilvēka augšanas hormonam un insulīnam. (Patiesībā Sandoz, Šveices zāļu kompānijas Novartis ģenērisko zāļu grupa, jau ir iesniegusi pieteikumu cilvēka augšanas hormona sugas versijai, uzskatot, ka FDA ir pilnvaras to apstiprināt.) Vienkāršākais risinājums būtu pagarināt spēkā esošie ģenērisko zāļu likumi, kas attiecas uz visām uz olbaltumvielām balstītām zālēm, un šķiet, ka senatori Orins Hečs un Patriks Līhijs ir gatavi veikt šo darbību. Pāris jūnijā sponsorēja uzklausīšanas par bioģenēriskām zālēm Senāta Tiesu komitejā, un Leahy darbinieki saka, ka viņš cer 2005. gadā ieviest tiesību aktus, kas piemērotu mazu molekulu ģenērisko zāļu sistēmu bioloģiskajām zālēm.

Biotehnoloģiju uzņēmumi neizbēgami cīnīsies pret šādiem tiesību aktiem, tāpat kā tradicionālie zāļu ražotāji iebilda pret mazu molekulu ģenērisko zāļu parādīšanos. Daudzi no pašreizējiem argumentiem ir paralēli tiem, kas tika izteikti pirms divām desmitgadēm. Uzņēmumi apgalvo, piemēram, ka proteīnu kopēšanas rezultātā ieņēmumi tiks samazināti tik nopietni, ka dārgie pētījumi, kas nepieciešami jaunu dzīvības glābšanas zāļu izstrādei, palēnināsies vai pat apstāsies. Tomēr jauninājumu temps mazmolekulāro zāļu jomā šādu palēninājumu necieta. Patiešām, ģenēriskās zāles ir piespiedušas farmācijas uzņēmumus izstrādāt uzlabojumus, piemēram, ilgstošas ​​darbības vai ilgākas darbības zāļu formas, cenšoties saglabāt tirgus daļu.

Tikmēr FDA ir sākusi virkni publisku semināru, kas paredzēti, lai novērtētu pieejamo tehnoloģiju un saņemtu atsauksmes no ieinteresētajām personām. Pirmā sesija, kas notika septembrī un bija paredzēta, lai palīdzētu regulatoriem novērtēt zinātniskos argumentus, kļuva par ļoti polarizētu uz priekšu un atpakaļ starp biotehnoloģiju pionieriem un bioģenērisko līdzekļu ražotājiem. Aģentūra līdz šim nav klusējusi par to, kāda veida noteikumi varētu būt, un ir plānojusi otru semināru 2005. gada sākumā.

Bet pat tad, ja Amerikas Savienotajās Valstīs parādās bioģenēriskās zāles, pacienti un apdrošinātāji var neredzēt tādus pašus izmaksu ietaupījumus, kādi ir ar tradicionālajām ģenēriskajām zālēm. Cenas, iespējams, nemazināsies tik daudz, saka Momenta’s Crane, jo šķēršļi, pirmkārt, ir augstāki. Zemākās ģenērisko zāļu cenas — parasti par 50 līdz 66 procentiem no oriģinālo zāļu cenām — izriet no to saīsinātā apstiprināšanas procesa un no tā, ka daudzas valstis aptiekās nosaka ģenērisko zāļu aizstāšanu, tāpēc ražotāji var iztikt bez dārga mārketinga. Bioģenēriķiem gandrīz noteikti būs jāsaskaras ar stingrākām pirmsapstiprināšanas testēšanas prasībām nekā mazo molekulu ģenēriskajām zālēm, vismaz līdz brīdim, kad FDA iegūs pārliecību, ka kopētos proteīnus var analizēt pietiekami labi, lai pierādītu, ka tie ir identiski oriģināliem. Un lielākā daļa bioloģisko zāļu tiek ievadītas slimnīcās, nevis izsniegtas aptiekās; tā kā ģenērisko zāļu uzņēmumi var saskarties ar kalnu cīņu, pārliecinot ārstus par savu zāļu drošību un iedarbīgumu, tas nozīmē lielākus izdevumus mārketingam.

Tomēr, saka Kerola Ben-Maimona, bioģenērisko zāļu izstrādātāja Duramed Research prezidente, aploksnes aizmugures aprēķins liecina, ka ilgtermiņā bioģenēriskās zāles, īpaši pašapkalpošanās zāles, piemēram, insulīns un cilvēka augšanas hormons, var sasniegt pusi. -izslēgšanas atzīme. Kanādas bioģenērisko zāļu kompānijas Cangene izpilddirektors Džons Langstafs līdzīgi uzskata, ka dažām zālēm ir iespējams cenu kritums par 40 procentiem. Citi uzskata, ka samazinājums par 10 procentiem līdz 20 procentiem ir reālāks. Lai gan tas nav ideāls, pat 10 procentu atlaide būtu nozīmīga zālēm, kas katru gadu maksā tūkstošiem dolāru.

Gandrīz droši, ka bioģenēriskie līdzekļi ASV debitēs nākamo piecu gadu laikā: izmaksas to piespiedīs, tehnoloģijas to nodrošinās, un politika to aizkavēs. Visoptimistiskākajā bioģeneriskās nākotnes vīzijā diabēta slimnieki varēs kontrolēt savu stāvokli par ikdienas latte, bet vēža slimnieki varēs cīnīties ar savu slimību, neizraisot savu ģimeni bankrotā. Zemākas izmaksas varētu arī padarīt apdrošinātājus, tostarp federālās un valsts aģentūras, vairāk gatavi segt bioloģiskos līdzekļus, vēl vairāk paplašinot to pieejamību. Pieaugot nenovērtējamo proteīnu zāļu skaitam, bioģenēriskās zāles kļūs ne tikai noderīgas, bet arī būtiskas, kas virzīs jauna veida biotehnoloģiju revolūciju.

paslēpties