Zāļu atklāšana ar skaitļošanas ķīmiju

Lielākā daļa farmācijas uzņēmumu izmanto programmatūru ķīmiskās mijiedarbības modelēšanai, cerot paātrināt zāļu izstrādes procesu. Taču tā parasti ir neliela sastāvdaļa kompleksā pieeju klāstā. Nimba atklājums , starta uzņēmums, kas atrodas Kembridžā, Masačūsetsā, izmanto skaitļošanas ķīmiju, lai vadītu visu procesu.

Nelaimīgais ūdens: Ķīmiskās modelēšanas programmatūra WaterMap var paredzēt, kā ūdens molekulas, kas šeit parādītas sarkanā un zaļā krāsā, var ietekmēt to, cik spēcīgi zāļu kandidāti saistās ar paredzēto mērķi.

Uzņēmums izveidojās no partnerības ar Šrēdingeru, skaitļošanas zāļu atklāšanas programmatūras ražotāju un riska kapitāla uzņēmumu. Atlas Venture . Nimbus izmantos Šrēdingera programmatūru, skaitļošanas jaudu un modelēšanas ekspertus, lai izstrādātu zāles ar slimībām saistītām olbaltumvielām, kuras vēsturiski ir bijis grūti mērķēt.

Ja tas būs veiksmīgs, šī uz skaitļošanas balstītā pieeja varētu padarīt zāļu izstrādi ātrāku un lētāku, padarot lielu daļu izmēģinājumu un kļūdu procesa virtuālu. Nimbus nesen piesaistīja 24 miljonus ASV dolāru riska finansējumam. Bils Geitss bija viens no investoriem.

Šrēdingera programmatūra, ko izmanto daudzi farmācijas uzņēmumi, modelē dažādus ķīmiskos spēkus, kas virza zāļu kandidāta molekulu, lai tā saistīties ar noteiktu vietu uz mērķa proteīna. Tas ļauj zāļu izstrādātājiem paredzēt, cik labi dažādas kandidātmolekulas saistās ar interesējošiem mērķiem. Lai gan šī pieeja ir izmantota apmēram divas desmitgades, tai vēl ir patiesi jāpārveido narkotiku atklāšanas process.

Nimbus pētnieki domā, ka daļa no iemesla ir tāda, ka vairums rīku nespēj iekļaut pastāvīgo ūdens molekulu termodinamiku proteīna saistīšanās vietā. Nepieciešamība pēc uzlabotiem ūdens modeļiem ir plaši atzīts, taču reti risināts pašreizējo metožu ierobežojums, saka Kristofers Snovs, Caltech pēcdoktorantūras pētnieks, kurš nav saistīts ar uzņēmumu. Ir grūti modelēt ūdens molekulu enerģiju.

WaterMap, jauns Schrödinger rīks, kas prognozē, kā ūdens ietekmēs saistīšanās reakciju, varētu pārvarēt šo barjeru. Mēs domājam, ka varam izmantot mūsu tehnoloģiju, lai pārveidotu veidu, kā tiek veikta zāļu izstrāde, saka Ramijs Farids, Schrödinger prezidents un Nimbus līdzdibinātājs. Pētnieki ir izmantojuši WaterMap, lai izskaidrotu dažu molekulu panākumus vai neveiksmes, kā arī izstrādātu jaunas kandidātmolekulas. Tas vairākos gadījumos izraisīja strauju tādu zāļu kandidātu attīstību, kas bija augstākas kvalitātes nekā tas, kas šķita citādi iespējams, saka Farids.

Jaunuzņēmums savu pirmo gadu pavadīja, izmantojot programmatūru, lai sašaurinātu sarakstu ar 1200 potenciālajiem zāļu mērķiem, ķīmiskām saistīšanas vietām uz dažādām ar slimībām saistītām olbaltumvielām, līdz 20 sarakstam, kas šķita vispiemērotākais šai tehnoloģijai. (Tas bija atkarīgs no vairākiem faktoriem, tostarp zināšanām par proteīna trīsdimensiju struktūru, tā vēlamību kā slimības mērķi, kā arī no ūdens molekulu skaita, kas atrodas saistīšanas vietā.) Uzņēmums koncentrēsies uz iesaistītajiem mērķiem. iekaisumos, onkoloģijā, vielmaiņas slimībās un antibiotikās.

Līdz šim vismodernākais mērķis ir IRAK4, kināzes enzīms, kam ir nozīme iekaisumos un kas veicina agresīvu ne-Hodžkina limfomas formu. Pētnieki veica virtuālu zāļu skrīningu, meklējot molekulas, kas saistās ar IRAK4, un pēc tam testēja šīs virtuālās molekulas, sintezējot tās un veicot reālas ķīmiskas reakcijas. Mēs esam spējuši ātri atrast ļoti selektīvu molekulu ar zālēm līdzīgām īpašībām, saka Rosana Kapeller, Nimbus galvenā zinātniskā darbiniece. Pagāja tikai deviņi mēneši, lai pārietu no virtuālās skrīninga līdz testēšanai ar slimību modeļiem ar dzīvniekiem.

Mēs esam redzējuši spēcīgus piemērus, kā nelielas molekulas izmaiņas var izraisīt pamatīgas izmaiņas saistīšanā, saka Brūss Būts, viens no Nimbus līdzdibinātājiem. Viņš saka, ka, izspiežot vienu nelaimīgu molekulu, augstas enerģijas ūdens molekulu saistīšanas vietā, mēs varam uzlabot saistīšanos simtkārtīgi.

Lai gan WaterMap ir pieejams farmācijas uzņēmumiem iegādei, Farid saka, ka tehnoloģijas jaunums un fakts, ka tai ir nepieciešama intensīva skaitļošanas jauda, ​​ir apgrūtinājusi tās efektīvu ieviešanu. Viņš saka, ka daļa no Nimbus dibināšanas iemesla bija parādīt, cik spēcīgs var būt rīks.

Bet vēl ir jāredz, cik ievērojami WaterMap rīks paātrinās zāļu atklāšanu vai cik plaši tas būs piemērojams. Tas var izrādīties ļoti noderīgs dažiem mērķiem, bet ne citiem.

paslēpties