Zinātne par grūtniecību

Kristīna Maiersa un ultraskaņas attēls Selestes Slomanas portrets; ultraskaņas attēls: Getty

Dzemdes modeļa modelis Kristīnas Maiersas datora ekrānā sāk augt un stiepties, atspoguļojot izmaiņas, kas notiek grūtniecības laikā. Viņas atveidē audi sākotnēji ir krāsoti zilā krāsā, kas norāda uz zemu mehāniskās slodzes līmeni. Dzemdei palielinoties un simulācijai strauji virzoties uz priekšu grūtniecības laikā, parādās smailas zaļas un dzeltenas plankumi, kam seko oranžas svītras, kas pulsē ap dzemdes kaklu, norādot uz intensīvajiem spēkiem, kas to atvērs un ļaus auglim ienākt pasaulē.

Maiersa simulācija ir daļa no centieniem uzdot fundamentālus jautājumus par grūtniecību, ko praktiski neviens zinātnisks raksts nav aplūkojis. Tipiskai sievietei, kas nav grūtniece, dzemdes tilpuma nestspēja ir aptuveni 10 mililitri (divas tējkarotes). Līdz grūtniecības beigām tas būs pieaudzis un izstiepies, lai tajā ietilptu pieci litri (21 tase) šķidruma, kā arī pats auglis. Kā tas notiek? Cik daudz dzemde stiepjas un cik daudz tā aug, pievienojot jaunu materiālu? Kāda ir mātes anatomija katrā grūtniecības stadijā? Nevienam nav šo datu, saka Maierss. Tas vienkārši nav atrodams literatūrā.

Maiersa, kura 2008. gadā ieguva doktora grādu mašīnbūvē, cer, ka, pētot sievietes anatomijas izmaiņas grūtniecības laikā un mehāniskos spēkus, viņa var palīdzēt ārstiem novērtēt grūtnieču priekšlaicīgas dzemdības risku. Viņa saka, ka, analizējot dzemdes un dzemdes kakla struktūru, izturību un stiepšanos un veidojot atbilstošu skaitļošanas modeli, viņas laboratorija veic standarta inženierijas darbus, tikai piemērojot to kaut kam radikāli interesantam.

Savā laboratorijā Kristīna Maiersa mehāniski pārbauda dzemdes audu paraugu, kas redzams caur taisnleņķa prizmu (pa labi), izmantojot materiālu pārbaudes iekārtu.

Nepilnības aizpildīšana

Zinātnisko datu trūkums par tik fundamentālu cilvēku veselības jomu ir īpaši pārsteidzošs, ņemot vērā pacientu skaitu. Aptuveni 61 miljons sieviešu Amerikas Savienotajās Valstīs ir reproduktīvā vecumā (no 15 līdz 44 gadiem), un, sasniedzot 40 gadu vecumu, aptuveni 86% sieviešu ir kļuvušas par mātēm. Saskaņā ar Pasaules Bankas jaunākajiem datiem pasaulē kopējais dzimušo skaits uz vienu sievieti ir 2,4. Bet grūtniecība lielākoties tika uzskatīta par stāvokli, kas jāiztur, nevis pētīts. Maierss atzīmē, ka, tā kā ir tikai dažas sievietes, kuras lemj, kā piešķirt pētniecības dolārus, sieviešu veselības problēmām, tostarp grūtniecībai, parasti ir bijis nepietiekams finansējums. Viņa saka, ka vēsturiski tika gaidīts, ka sievietes grūtniecību izturēs. Lielākoties noskaņojums bija tāds, ja kādai ir problēmas ar grūtniecību, tad tā ir viņu problēma, nevis sabiedrības problēma.

Maierss ir viens no nedaudzajiem MIT absolventiem un mācībspēkiem, kas sniedz jaunu skatījumu uz grūtniecību un dzemdes veselību, pievēršoties tai kā inženieriem. Melisa Mūra, 89. gada doktora grāds, slimo ar preeklampsiju — mātes paaugstināta asinsspiediena formu, kas var apdraudēt mātes dzīvību un radīt nepieciešamību pēc agrīnas, ārkārtas C sekcijas. Linda Grifita, Inženierzinātņu skolas bioloģiskās un mašīnbūves inovāciju profesore, pēta endometriozi un citus traucējumus, kas var izraisīt ievērojamu invaliditāti, kā arī neauglību. Bioloģiskās inženierijas asociētā profesore Katharina Ribbeck pēta, vai izmaiņas dzemdes kakla gļotu sastāvā var paredzēt, vai sievietēm ir paaugstināts priekšlaicīgas dzemdību risks. (Skat. Zinātne par gļotām, MIT News, 2019. gada janvāris/februāris.) Mūsu nav daudz, saka Maierss. Viņa piebilst, ka es to nevaru pietiekami uzsvērt jaunajiem praktikantiem: ja vēlaties atšķirties un nonākt jomā, kurā ir liels skaits neizpētītu, ļoti iztveramu jautājumu, iestājieties grūtniecība.

Vēsturiski tika sagaidīts, ka sievietes grūtniecības laikā ir “pievilcīgas”. Lielākoties noskaņojums bija tāds, ja kādai ir problēmas ar grūtniecību, tad tā ir viņu problēma, nevis sabiedrības problēma.

Grūtniecības mehānika

Pirmo reizi Maierss sāka interesēties par priekšlaicīgu dzemdību studijām, būdams MIT maģistratūras students Simonas Sokrates, galvenās pētnieces un mašīnbūves vecākās pasniedzējas vadībā. Būdams viesprofesors Tufts 2000. gadā, Sokrāts bija sācis domāt par šo problēmu, kad Maikls Hauss, augsta riska akušieris, viņai ieteica, ka priekšlaicīgas dzemdības varētu rasties sava veida dzemdes kakla mehāniskas atteices dēļ. Problēma ir pārsteidzoši izplatīta: aptuveni 10% mazuļu Amerikas Savienotajās Valstīs ir dzimuši priekšlaicīgi, proti, vismaz trīs nedēļas pirms dzimšanas datuma, kas viņiem rada lielāku komplikāciju risku, piemēram, elpošanas traucējumus, redzes un dzirdes zudumu un kognitīvos traucējumus. . Tātad, kad Maiersa pievienojās Sokrata laboratorijai, viņa nolēma izpētīt pamatjautājumu: cik stiprs ir dzemdes kakls? Viņa ieguva dzemdes kakla paraugus no sievietēm, kurām Tuftsā bija veikta histerektomija, un pēc tam viņa un viņas padomdevējs veica tradicionālās mehāniskās pārbaudes. Mēs ievietojām paraugus mūsu kravas rāmī un stumjām un vilkām tos, un izmērījām, cik daudz tie stumja un velk atpakaļ, viņa saka. Vai dzemdes kakls ir gumijas stiprība? Vai tas ir koka gabala stiprums? Mēs pirmo reizi saņēmām kvantitatīvu sajūtu. (Kā izrādās, grūtnieces dzemdes kakls patiešām ir kā gumija, kad to velk sasprindzinātā stāvoklī, saka Maierss. Savukārt dzemdes kakls, kas nav grūtniece, ir stīvs un izturīgs kā gaļas gabals.)

Anatomiskais modelis Maiersa laboratorijā parāda dzemdi un apkārtējos orgānus. Seleste Slomana

Pēc doktora grāda iegūšanas 2008. gadā un pēcdoktorantūras pabeigšanas Maiersa uzsāka laboratoriju Kolumbijā, kur turpināja izmeklēt dzemdi un dzemdes kaklu. 2015. gadā, kad bija stāvoklī ar viņas pašas meitu, viņa piedzīvoja aha mirkli augļa anatomijas skenēšanas laikā, jo saprata, ka būs iespējams izstrādāt pētījumu, kurā dzemdību speciālisti pievienoja īsus mātes anatomijas skenējumus jau veiktajām ultraskaņām. Es biju pacients, un tas man palīdzēja izstrādāt pacientam draudzīgu pētījumu, viņa saka. Sadarbojoties ar Kolumbijas akušieriem, viņa sāka vākt dzemdes izmēra un formas ultraskaņas mērījumus dažādos grūtniecības punktos. Viņa arī izdomāja veidu, kā dokumentēt izmaiņas dzemdes kakla stīvumā regulāru izmeklējumu laikā (tie izmanto aspirācijas zondi — garu, plānu zizli, kas veic vieglu sūkšanu — lai izmērītu spiedienu, kas nepieciešams, lai deformētu pacienta dzemdes kaklu par četriem milimetriem). Kamēr Maiersa pabeidz pētījumu par augsta riska sievietēm, izsekojot šīm anatomiskajām izmaiņām viņu grūtniecības laikā, viņa arī piesaista pacientus paralēlam pētījumam ar zema riska sievietēm, kurām viņa sekos līdz viņu mazuļu piedzimšanai.

Maierss jau ir sācis pamanīt strukturālās atšķirības starp abām grupām, kas varētu izrādīties noderīgas, novērtējot sieviešu priekšlaicīgas dzemdības risku. Izstrādājot savu pētījumu, viņa iedalīja sievietes augsta riska grupā daļēji tāpēc, ka viņām bija mazāks dzemdes kakla garums. Bet viņa ir novērojusi, ka šīm sievietēm šķiet arī mazāks dzemdes kakla diametrs. Viņa izvirza hipotēzi, ka šādam dzemdes kaklam var būt mazāks apjoms, un vienkārši ir mazāk materiāla, lai to turētu kopā. Turklāt augsta riska sievietēm, šķiet, ir plānākas sienas dzemdes lejas daļā, kas liecina, ka tā nes lielāku grūtniecības slodzes daļu nekā parasti jau pirms dzemdībām. Mēs uzskatām, ka tā ir faktoru kombinācija, kas patiesi pakļauj jums augstu priekšlaicīgu dzemdību risku, saka Maierss. Jūsu dzemdes kaklam jābūt strukturāli zemākam, un grūtniecības slodzei ir jābūt nobīdītai. Taču viņa uzsver, ka šīs hipotēzes ir jāpārbauda klīniskā pētījumā.

Protams, lai izveidotu paredzamo grūtniecības modeli, viņai nepieciešami arī plaši dati par dzemdes un dzemdes kakla mehāniskajām īpašībām. Šo darbu viņa sāka MIT un turpināja strādāt Kolumbijā. Kādu rītu jūlijā kāda absolvente savā laboratorijā pārbaudīja rozā dzemdes audu paraugu, kas tika iegūts no sievietes, kurai tikko tika veikta C sekcija, kam nekavējoties sekoja histerektomija. Paraugs bija vienu kvadrātcentimetru un septiņus milimetrus biezs; absolvents to smalki pārvietoja no sāls vannas uz nelielu platformu, kas atrodas lielas zondes pamatā. Zonde nolaidās, un, izmērot, cik liels spiediens bija nepieciešams, lai izveidotu pagaidu ievilkumu, Maierss spēja noteikt audu stīvumu. Mēs specializējamies šī darba veikšanā ar svaigiem audiem, saka Maiersa, norādot, ka viņas paraugos bieži ir asinsvadi un nelīdzenumi, piemēram, miomas audi, kas ir jāņem vērā. Citā Maiersas plašās jaunās laboratorijas daļā, uz kuru viņa pārcēlās februārī, atrodas Instron iekārta, kas, iespējams, ir pazīstama ikvienam, kurš ir pavadījis laiku mašīnbūves laboratorijā. Šai iekārtai ir dažādi piedēkļi, kas stiepj un saspiež materiālu, lai atklātu tā mehāniskās īpašības. Šādu testu dati tiek iekļauti arī Maiersa skaitļošanas modelī, uzlabojot tā prognozēšanas potenciālu.

Neviens faktors nav atbildīgs par priekšlaicīgām dzemdībām, Maiersa saka, un galu galā viņa cer sadarboties ar akušieriem un citiem pētniekiem, lai izstrādātu riska kalkulatoru, kas ļaus ārstiem, pamatojoties uz ultraskaņas skenēšanu, mehāniskiem testiem un klīnisko vēsturi, paredzēt, vai dažām sievietēm ir lielāka vai mazāka iespēja dzemdēt pirms noteiktā termiņa. Kad sievietei drīz sāksies dzemdības, viņas dzemdes kakls paplašinās un kļūst mīkstāks, tāpēc viens no Maiersa apsvērumiem ir dzemdes kakla stīvums. Dzemdes kakla izmērs ir arī nozīmīgs, jo garāku dzemdes kakla atvēršanai parasti ir nepieciešams lielāks spēks (lai gan dažas sievietes ar mīkstu vai mazu dzemdes kaklu dzemdē mazuļus pilnā termiņā). Sieviešu risks ir atkarīgs arī no augļa membrānu stīvuma un integritātes, kas savienojas ar dzemdes sienām. Šis savienojums patiesībā palīdz noturēt mazuli, tāpēc zem tā var kļūt mīkstāka un pārveidota, taču, ja dzemdes kakls nav mehāniski noslogots, tas neatvērsies, viņa saka. (Maiersa pēta augļa membrānu īpašības primātiem, kas nav cilvēkveidīgie primāti, kā arī paraugos no sievietēm, kurām bija nepieciešama histerektomija tūlīt pēc C-sekcijas. Viņa arī vāc datus par augļa svaru un augļa šķidruma daudzumu, izmantojot ultraskaņu; un nākotnē , viņa cer novērtēt iegurņa pamatnes izturību, kas var izrādīties svarīga viņas modelim.)

Maiersa mērķis ir radīt hipotēzes par to, kuri faktori ir vissvarīgākie, novērtējot atsevišķu pacientu risku, un palīdzēt izveidot rīku, kas ļaus ārstiem vizualizēt plašu mehānisko scenāriju klāstu. Galu galā augsta riska pacientiem var būt iespējams izmantot mehānisko modelēšanu, lai noskaidrotu, kāda veida iejaukšanās būtu arī vispiemērotākā. Tas būtu vērtīgi, jo pēdējos pētījumos nav izrādījušās efektīvas ārstu tradicionāli noteiktās pieejas, tostarp gultas režīms vai ķirurģiskais dūriens, lai noturētu sievietes dzemdes kaklu.

Melisa Mūra Saša Isreāla

Preeklampsijas apkarošana

Vēl viens nozīmīgs iemesls, kāpēc mazuļi ienāk pasaulē pirms pilngadības sasniegšanas, ir stāvoklis, ko sauc par preeklampsiju, kas skar aptuveni 3% līdz 7% grūtniecību Amerikas Savienotajās Valstīs. Šīm topošajām māmiņām, no kurām lielākā daļa nav bijušas hipertensijas anamnēzē, attīstās smags augsts asinsspiediens un traucēta nieru darbība, tādēļ ir nepieciešams dzemdēt bērnu agri, izmantojot C-sekcijas daļu. Zīdaiņi, kas dzimuši sievietēm ar preeklampsiju, grūtniecības laikā parasti saņem mazāk barības. Tās arī rada riskus, kas saistīti ar pašām priekšlaicīgām dzemdībām, tostarp neaizsargātību pret infekciju un neiroloģiskiem stāvokļiem, piemēram, cerebrālo trieku. Melisa Mūra, kura ieguva doktora grādu un pēcdoktorantūras darbu MIT, ir izpētījusi, kā rodas preeklampsija un kā to varētu ārstēt, izmantojot eksperimentālās RNS daļas.

Mūra interese par preeklampsiju sākās 2003. gadā, kad viņa bija stāvoklī ar savu meitu un pati attīstīja šo stāvokli. Viņa tika hospitalizēta, un viņai tika noteikts gultas režīms, kad viņa bija 28. grūtniecības nedēļā, un pēc tam 30. nedēļā viņa tika ievietota Beth Israel slimnīcā Bostonā, cerot aizkavēt dzemdības pēc iespējas ilgāk. (Pat papildu grūtniecības nedēļa var samazināt bērna riskus: zīdaiņiem, kas dzimuši 29. vai 30. nedēļā, ir 90% iespēja izdzīvot, savukārt tiem, kas dzimuši 31. nedēļā, izdzīvošanas iespējamība ir 95%. Zīdaiņiem, kuri paliek dzemdē ilgāk ir arī mazāks risks, ka viņiem būs nepieciešama ventilācija vai ilgstošas ​​neiroloģiskas problēmas.) Kamēr Mūra atradās slimnīcā, pētnieks Anants Karumanči vērsās pie viņas, lai pajautātu, vai viņš varētu paņemt viņas placentas paraugu pēc bērna piedzimšanas. Viņš tikko bija publicējis rakstu, kurā parādīts, ka konkrēts proteīns, ko sauc par šķīstošo Flt-1, ir pārmērīgi ekspresēts sieviešu ar preeklampsiju placentā, iespējams, RNS apstrādes problēmu dēļ. Kā izrādās, Mūrs ir RNS apstrādes eksperts, un abi apsprieda iespējamo sadarbību. Īstermiņā nekas nesanāca. Bet dažus gadus vēlāk, kad Mūra pievienojās Masačūsetsas Universitātes Medicīnas skolas fakultātei un pārcēlās uz citu pilsētu, Karumanči meita kļuva par viņas meitas labāko draugu pirmsskolā.

Kopš tā laika Mūrs, Karumanči un galu galā vēl viena līdzstrādniece Anastasija Khvorova ir veikuši plašu darbu pie šķīstošā Flt-1. Grūtniecības beigās to parasti izsaka placenta, tā ir svarīga procesa sastāvdaļa, kas izraisa asinsvadu sairšanu un placentas atdalīšanu no dzemdes sieniņām, kas ir nepieciešama dzemdībām. Tomēr preeklampsijas gadījumā placenta agrīnā grūtniecības stadijā ražo lielu daudzumu šķīstošā Flt-1. Tas bieži nozīmē, ka auglis nesaņem pietiekami daudz barības vielu, jo asinsvadu savienojumi ir nepietiekami. Tas arī nozīmē, ka pārmērīgs šķīstošā Flt-1 daudzums nonāk mātes asinsritē, izraisot nevēlamu asinsvadu sabrukumu tādās vietās kā nieres. Tāpēc sievietēm ar preeklampsiju ir traucēta nieru darbība un olbaltumvielas urīnā, kā arī paaugstināts asinsspiediens.

Mūra un viņas līdzstrādnieki atrada veidu, kā samazināt šķīstošā Flt-1 koncentrāciju mātes asinīs, mainot dažus preeklampsijas simptomus. Stāvokļa dzīvnieku modeļos viņi injicēja siRNS vai nelielu traucējošu ribonukleīnskābi, kas var samazināt specifisku proteīnu ekspresiju, un parādīja, ka tas neļāva placentai izveidot tik daudz šķīstošā Flt-1. Tas izraisīja zemāku mātes asinsspiedienu. Mūrs saka, ka, nojaucot olbaltumvielas, kas saslimst ar mammu, mēs domājām, ka varam atvieglot viņas simptomus un saglabāt mazuli ilgāk. 2018. gada decembrī viņa un viņas komanda publicēja rakstu Nature Biotechnology, kurā parādīts, ka pētījumos ar pelēm siRNS apstrāde var samazināt šķīstošā Flt-1 daudzumu apritē pat par 50%. Viņi arī parādīja, ka pētījumos ar paviāniem viena ārstēšanas deva var ne tikai samazināt kaitīgo olbaltumvielu daudzumu apritē, bet arī normalizēt mātes asinsspiedienu un būtiski samazināt olbaltumvielu koncentrāciju urīnā, kas liecina par nieru darbības uzlabošanos.

Mūrs tagad strādā, lai nodrošinātu finansējumu klīniskajiem pētījumiem, kas ir bijis vismaz tikpat grūti kā pats pētījums. Lai gan Geitsa fonds un NIH finansēja preklīnisko darbu, nākamajam darba posmam ir nepieciešamas lielākas summas, un uzņēmumi un investori mēdz vairīties no zinātniskiem eksperimentiem, kuros iesaistītas grūtnieces, baidoties no finansiālas atbildības, viņa saka: Tas ir ļoti nomākta. Vairāk nekā 70 000 māšu nāves gadījumu un 500 000 augļa nāves gadījumu visā pasaulē katru gadu ir saistīti ar preeklampsiju, un siRNS terapija, ko var viegli ievadīt ar injekciju, ir daudzsološa. Mēs, iespējams, izveidosim bezpeļņas organizāciju, uz misiju balstītu organizāciju, lai tas notiktu, viņa saka.

Linda Grifita Saša Isreāla

Endometriozes etioloģija

Ja ir viens vēstījums, tas ir tāds, ka sieviešu bioloģijas izpēte, tostarp faktori, kas ļauj uzturēt grūtniecību, ir svarīga MIT kopienas locekļiem un ir būtiska mūsu misijas sastāvdaļa.

MIT profesore Linda Grifita, arī kaislīga sieviešu veselības pētījumu aizstāve, darbojas kā MIT Ginepatoloģijas pētījumu centra zinātniskā direktore un ir Sieviešu veselības pētījumu biedrības konsultatīvās padomes locekle. (Skatiet praktisko aktīvistu, MIT News, 2014. gada septembris/oktobris.) Viņas laboratorija koncentrējas uz endometriozi un adenomiozi, kurā dzemdes apvalka audi, kas pazīstami kā endometrija audi, proliferējas neatbilstoši. Endometriozes gadījumā tas izplatās ārpus dzemdes, ietekmējot citas struktūras, piemēram, olvadus vai olnīcas. Adenomiozes gadījumā endometrija audi iekļūst pašas dzemdes muskuļu slānī. Pati Grifita gadiem ilgi cieta no nediagnosticētas endometriozes, piedzīvojot sāpes, kas reizēm bija novājinošas. Viņa lēš, ka aptuveni 15% sieviešu ir endometrioze vai adenomioze, kas var izraisīt neauglību 30% līdz 50% skarto, kā arī smagu diskomfortu, invaliditāti un kavēšanos no skolas un darba. Tiem, kam iestājas grūtniecība, endometrioze un adenomioze palielina spontāno abortu, priekšlaicīgu dzemdību un stāvokļa, ko sauc par placenta previa, iespējamību, kad placenta veidojas virs dzemdes kakla, palielinot bīstamas asiņošanas risku dzemdību un dzemdību laikā. Labākas endometriozes un adenomiozes ārstēšanas izstrāde uzlabotu sieviešu dzīves kvalitāti un ietekmētu viņu spēju iestāties un palikt stāvoklī, saka Grifits.

Nesenā projektā Grifits izmantoja proteīnu grupu, ko sauc par proteāzēm. Normālos apstākļos proteāzes reizi mēnesī noārda dzemdes endometrija gļotādu, izraisot sievietēm menstruācijas. Tomēr endometriozes un adenomiozes gadījumā olbaltumvielas kļūst pārmērīgi aktīvas un neatbilstoši nojauc dzemdes sienas, kas savukārt paver durvis invazīvai, oportūnistiskai augšanai. Proteāzes mēdz darboties tīklos, un var būt sarežģīti noskaidrot, kuri proteīni ir faktiski ieslēgti un kuri ir tikai klāt, saka Grifits. Viņas laboratorija nesen izstrādāja jaunu metodi šūnu analīzei un noteikšanai, kuras proteāzes ir aktīvas konkrētajā brīdī. Mēs izdomājām, kā atbildēt uz šo jautājumu sistēmas līmenī, viņa saka. Mums ir recepte, kurā mēs sasmalcinām audus un izmērām aktivitāti. Grifita saka, ka viņas tehnika dos labumu ne tikai citiem pētniekiem, kuri interesējas par dzemdes veselību, bet arī tiem, kas vēlas izprast proteāzes tīklus citu slimību, piemēram, vēža, kontekstā.

Grifits audzē arī endometrija organoīdus, kas kalpos kā paraugsistēmas endometriozes cēloņu, kā arī iespējamo ārstēšanas metožu izpētei. Un viņa mudina studentus uzlabot savu inženierzinātņu domāšanu dzemdes veselības kontekstā. Studentu grupa pēta, piemēram, attiecības starp maksts mikrobiomu un adenomiozes attīstību. Grifits arī strādā, lai veicinātu papildu oficiālus pētījumus MIT par to, kā dzimuma hromosomas ietekmē šūnas un audus, un no tā izrietošo ietekmi uz veselību un sabiedrību. Tikmēr viņa ir iedrošināta, ka Media Lab plāno 2020. gada rudenī hakatonu There Will Be Blood, kas koncentrējas uz menstruācijām.

Ja ir kāds vēstījums, viņa saka, ka sieviešu bioloģijas izpēte, tostarp faktori, kas ļauj uzturēt grūtniecību, ir svarīga MIT kopienas locekļiem un ir būtiska mūsu misijas sastāvdaļa.

paslēpties