Ārsts, kas ir atbildīgs par gēnu terapijas lielāko neveiksmi, izsauc jaunu trauksmi

Ar Penn Medicine Komunikācijas departamenta atļauju

Ietekmīgs zinātnieks, kas iesaistīts gēnu terapijas lielākajā neveiksmē, brīvprātīgā pētniecībā pirms 19 gadiem , ir izdevusi pārsteidzošu brīdinājumu par gēnu aizstāšanas tehnikas briesmām.

Džeimss Vilsons no Pensilvānijas universitātes ziņots šonedēļ pērtiķi un cūkas, kam tika veiktas ļoti lielas gēnu terapijas devas, nomira vai cieta no satraucošām uzvedības izmaiņām.

Ievērojami ir tas, ka mēs to iepriekš neesam redzējuši, saka Vilsons. Mēs bijām pārsteigti, bet nevajadzēja būt. Ja jūs nospiežat pietiekami lielu devu, jūs redzēsit toksicitāti.

Brīdinājums tiek izteikts laikā, kad trīs uzņēmumi — Sarepta Therapeutics, Pfizer un Solid Biosciences — cīnās par pirmajiem, kas izmantos šo paņēmienu muskuļu distrofijas ārstēšanai. Šī slimība piemeklē jaunus zēnus, iznīcina viņu muskuļus un nogalina viņus līdz 20 gadu vecumam.

Lai uzbruktu slimībai, pētnieki aizvieto pacientu bojātās gēna, ko sauc par distrofīnu, kopijas, ieviešot vīrusu daļiņas, kurām ir pareiza kopija. Lai sasniegtu neskaitāmās muskuļu šūnas zēna ķermenī, ir vajadzīgas ārkārtīgi lielas šo daļiņu devas — 400 triljoni vai vairāk uz vienu ķermeņa svara mārciņu.

Saistīts stāsts

Saistīts stāsts Spark Therapeutics gēnu terapijas eksperimentus pārvērš par īstām zālēm.

Šeit var rasties briesmas, saka Vilsons. Viņš saka, ka, lietojot šīs devas, viņa komanda atklāja, ka divi dažādi vīrusi izraisīja ārkārtēju un pēkšņu imunoloģisku ietekmi, tostarp aknu un asinsvadu bojājumus.

Ziņojums noteica, ka gēnu terapijas uzņēmumu akciju cenas krītas. Vispārējais iesaistītā vīrusa veids, ko sauc par AAV, tiek plaši izmantots un tiek uzskatīts par drošu. Vairāk nekā 2000 cilvēku ir ārstēti ar AAV, kas ir izmantoti hemofilijas un akluma gēnu terapijas veiksmīgos testos.

Pateicoties šiem panākumiem, gēnu terapija ir virzījusies uz priekšu, veidojot arvien dramatiskākus ārstēšanas veidus. Jaunākie testi tiek pārvietoti uz nezināmu teritoriju, jo tie ietver daudz lielākas devas (kas nepieciešamas, lai sasniegtu muskuļus vai smadzeņu šūnas) un tāpēc, ka subjekti ir bērni.

R. Jude Samulskis, kurš studē vīrusu gēnu terapiju Ziemeļkarolīnas Universitātē un ir iesaistīts Pfizer projektā, saka, ka, tā kā Vilsona vīrusi nedaudz atšķīrās no izmēģinājumos izmantotajiem, nav zināms, vai viņa atklājumi attiecas uz pētījumiem saskaņā ar veidā.

Tomēr Samulskis saka, ka zinātnisko ambīciju, tehnoloģisko sasniegumu, izmisušo pacientu un iespējamu neparedzētu finansiālu sajaukums varētu būt degošs.

Viņš saka, ka mūsu kopienai būtu ļoti naivi pieņemt, ka mums nebūs toksiskas ietekmes. Cilvēki jūtas ērti, sakot: 'Hei, darīsim to — nekas nav zaudēts.' Nu, tas gaida. Bet kad tas notiks, kāpēc tas notiks — neviens nezina.

Gēnu terapijas ziema

Dzīvnieku nāve no akūtām imūnreakcijām baismīgi atgādināja Džesijas Gelzingeres nāvi 1999. gadā, brīvprātīgo vienā no Vilsona izmēģinājumiem Pennā.

Šī nāve apgrūtināja gēnu terapiju un aizturēja izmēģinājumus; Vilsons tika kritizēts par bīstamības pazīmju ignorēšanu, kas novērotas iepriekšējos pērtiķu testos. Bet viņš atkal kļuva pazīstams, daļēji pateicoties viņa lomai drošāku AAV izstrādē.

Vilsona jaunākās bažas sāka atklāties janvāra vidū saistībā ar Solid Biosciences IPO, kas atrodas Kembridžā, Masačūsetsā.

Tikai dažas dienas pirms IPO Vilsons pēkšņi atkāpās no uzņēmuma zinātniskā padomnieka amata, kā iemeslu minot neprecizētas bažas par lielu devu gēnu terapiju. Solid Biosciences pēc tam pārsteidza investorus, atklājot, ka ASV Pārtikas un zāļu pārvalde ir aizturējusi daļu no sava plānotā pētījuma par zēniem, atsaucoties uz jautājumiem par tās spēju ražot lielas devas.

Neskatoties uz ceļa nelīdzenumiem, IPO bija veiksmīgs, un uzņēmums savāca vairāk nekā 125 miljonus ASV dolāru. Solīds atteicās komentēt šo stāstu.

Toksiskas atradnes

Bažas, kuru dēļ Vilsons atkāpās no amata, tagad, šķiet, vismaz daļēji ir tās, kas sīki aprakstītas viņa jaunajā ziņojumā, kas publicēts 30. janvārī žurnālā. Cilvēka gēnu terapija . Viņš neteiks, vai Penns bija brīdinājis FDA un Eiropas Zāļu aģentūru par saviem rezultātiem pirms to iesniegšanas publicēšanai.

Dzīvniekiem Vilsona pētījumos tika ievadītas lielas vīrusa devas tieši viņu asinsritē, un šī procedūra ilgst tikai 10 minūtes. Divi pērtiķi nomira, un vairākas cūkas cieta nervu sistēmas bojājumus. Viens zaudēja spēju stāvēt un tika eitanāzēts.

Būtībā jebkuras zāles kļūst toksiskas, ja tiek ievadīts pārāk daudz, taču šī ir pirmā reize, kad tiek atklāts populāro un plaši izmantoto gēnu terapijas vīrusu ierobežojums.

Es domāju, ka vēstījums ir tāds, ka noteiktiem gēnu terapijas veidiem un noteiktām pieejām gēnu terapijai var būt situācijas, kurās mēs atrodam devu ierobežojošu toksicitāti, saka Vilsons.

Īpaši lielu devu pētījumi ir sākti tikai nesen. Vilsons savā rakstā sacīja, ka starp tiem ir Solid Biosciences iniciētais pētījums, kā arī pētījums Nationwide Children’s Hospital, Kolumbusā, Ohaio štatā, kur vismaz 15 zīdaiņi saņēma megadozes, lai veiksmīgi ārstētu dažādus traucējumus. mugurkaula muskuļu atrofija.

Tas pētījums ir novērtēts kā liels solis uz priekšu vienreizējai gēnu terapijas ārstēšanai. Tā kā mugurkaula muskuļu atrofija ir letāla divu gadu vecumā, vecāki un ārsti ir gatavi uzņemties lielāku risku.

Tomēr Vilsona raksts liecina, ka Nationwide pētījumā novērotās mazāk nopietnas blakusparādības varētu nozīmēt, ka ārsti atrodas tāda veida negadījuma sliekšņa priekšā, kas varētu apturēt progresu gēnu terapijas ārstēšanā kopumā.

paslēpties