Brīnummolekula, kas var ārstēt smadzeņu traumas un uzlabot jūsu izbalināto atmiņu

Ievērojams savienojums, kas tika atklāts pirms vairāk nekā desmit gadiem, ir daudzsološs, ārstējot visu, sākot no Alcheimera slimības līdz smadzeņu traumām, un tas var tikai uzlabot jūsu kognitīvās spējas.

Autors

• Ādams Pjors arhīva lapa

2021. gada 25. augusts

Tehnika kungs

Karmela Sidrauski nemeklēja brīnumzāles. Tūkstošiem molekulu testēšana ātrgaitas automatizētu eksperimentu laikā laboratorijā Pīters Valters Kalifornijas Universitātē, Sanfrancisko , viņa izvilka vienu no savienojumiem no atgrūšanas kolonnas un ievietoja to grupā, kas attaisnoja turpmāku izpēti. Kaut kas par tās spēku viņu ieinteresēja.

Tas bija 2010. gadā; šodien šīs molekulas iespējamo terapeitisko pielietojumu saraksts izklausās gandrīz pārāk labi, lai būtu patiesība. Kopš Sidrauski lēmuma paskatīties tuvāk, molekula ir atjaunojusi atmiņas veidošanos pelēm mēnešus pēc traumatiskām smadzeņu traumām un parādījusi potenciālu neirodeģeneratīvu slimību, tostarp Alcheimera, Parkinsona un Lū Geriga slimības (pazīstama arī kā amiotrofiskā laterālā skleroze jeb ALS), ārstēšanā. Ak, jā, šķiet, ka tas arī samazina ar vecumu saistītu izziņas samazināšanos un ir piesūcinājusi veselus dzīvniekus — vismaz peles — ar gandrīz fotogrāfisku atmiņu.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2021. gada septembra numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Sidrauski uzskata, ka iemesls, kāpēc molekula var darīt tik daudz, ir tas, ka tai ir būtiska loma smadzenēm fizisku traumu vai neiroloģisko slimību radītā stresa pārvarēšanā. Šādu problēmu aplenkumā smadzenes būtībā izslēdz kognitīvās funkcijas, piemēram, atmiņas veidošanos, lai aizsargātu sevi. Jaunā molekula to apvērš. Mēs nedomājām to atrast — mēs vienkārši uzdūrāmies tam, saka Sidrauski. Bet jauns veids, kā modulēt ceļu, kas varētu būt galvenais daudzos dažādos patoloģiskos stāvokļos, ir ļoti aizraujošs.

Vai tas darbosies, lai mainītu cilvēku izziņas samazināšanos? Mēs joprojām nezinām. Līdz šim lielākā daļa darba ir veikta pelēm vai cilvēka šūnām Petri trauciņā. Bet drīz mēs uzzināsim vairāk: 2015. gadā molekulu licencēja Calico Labs , Silīcija ielejas biotehnoloģiju, ko izveidoja Google dibinātāji, lai atrastu zāles, kuru pamatā ir novecošanās bioloģija. Tā nolīga Sidrauski kā galveno pētnieku, lai palīdzētu pārveidot viņas molekulu par dažādu traucējumu, tostarp ALS un Parkinsona slimības, kā arī traumu smadzeņu traumas izraisītu bojājumu ārstēšanu. Februārī Calico paziņoja par to bija sākušies cilvēku drošības izmēģinājumi par pirmo medikamentu kandidātu neirodeģeneratīvām slimībām, ko tas bija izstrādājis, pamatojoties uz molekulu, un ka pētījums ar ALS pacientiem bija paredzēts šī gada beigās. Iespējams, sekos arī citas iespējamās zāles Parkinsona slimības un traumatiskas smadzeņu traumas ārstēšanai.

Šādas zāles joprojām var būt tāls risinājums (lielākā daļa kandidātu agrīnajos klīniskajos pētījumos ir nesekmīgi), taču agrīnie panākumi kopā ar pētījumiem, ko pēdējos gados veikuši Valters un citi visā pasaulē, ir palielinājuši nozīmi elektrizējošai hipotēzei: novērotās kropļojošās kognitīvās problēmas. Traumatisku smadzeņu traumu upuriem cilvēkiem ar Alcheimera slimību un pat tiem, kas dzimuši ar ģenētiskām problēmām, kas saistītas ar Dauna sindromu, nav tieši izraisījušas slimības vai gēni vai traumas, bet gan veids, kā šūnas reaģē uz radīto stresu.

Saistīts stāsts

Atmiņas manipulēšanas solījums un briesmas Fundamentāli atklājumi par atmiņas būtību varētu radīt jaunas pēctraumatiskā stresa traucējumu, atkarības un trauksmes ārstēšanas metodes.

Pelēm Sidrauski un Valters ir parādījuši, ka molekula, ko viņi tagad sauc ISRIB , darbojas, uzlaužot galveno ceļu neironos, kas regulē tempu, kādā šūnas spēj sintezēt jaunas olbaltumvielas, kas ir process, kas ir būtisks atmiņas veidošanai un mācīšanās procesam. Ja šūnas tiek pakļautas stresam, kā Valters un citi ir pierādījuši, tas var pilnībā izslēgt olbaltumvielu sintēzi. Šķiet, ka Sidrauski molekulai ir ļoti vienkāršs darbības mehānisms, kas to atkal ieslēdz.

Ja tas iedarbojas uz cilvēkiem, ietekme uz terapiju varētu būt milzīga un visaptveroša; kognitīvās problēmas, kas rodas dažādu apstākļu dēļ, var novērst, vienkārši pielāgojot šūnu reakciju. Taču tas ir saistīts ar briesmām: manipulācijas ar tik fundamentālu procesu palielina arī netīšu un kaitīgu izmaiņu risku.

Mums ir jāsaprot, vai ir blakusparādības, saka Aruns Asoks, Viskonsinas universitātes neirozinātnieks un atmiņas eksperts, kurš nav bijis iesaistīts pētījumā. Bet cilvēkiem ir vajadzīgas šādas zāles. Tas varētu palīdzēt lielam skaitam cilvēku, kuri cieš no apstākļiem, kuriem pašlaik nav daudz risinājumu.

Smadzeņu izslēgšana

Jau no pirmajiem neirozinātnes laikiem pētnieki ir ierosinājuši, ka mūsu atmiņas — šīs unikālās maņu pieredzes un domu konstelācijas, kuras mēs izsaucam, atceroties notikumu, — ir kaut kādā veidā iekodētas daudzos savienojumos starp neironiem, kas veido cilvēka smadzenes.

Tagad mēs zinām, ka olbaltumvielu sintēzei, iespējams, ir galvenā loma šajā procesā: olbaltumvielas, kas veido savienojumus starp neironiem, ir izejvielas, kas nepieciešamas, lai smadzenēs iegravētu pieredzi. Faktiski 1960. gados veiktie pētījumi parādīja, ka tad, kad zinātnieki ķīmiski bloķēja proteīnu sintēzi, jaunas atmiņas nevarēja veidoties.

Astoņdesmitajos un deviņdesmitajos gados Valters pierādīja, ka tad, kad šūnā tika atklāts pārāk daudz nesalocītu vai nepareizi salocītu proteīnu, kas ir raksturīgi neirodeģeneratīvām slimībām, tas iedarbināja avārijas izslēgšanas slēdzi, kas apturēja visu proteīnu veidošanu, līdz problēma tika atrisināta. Darbība, ko Valters nodēvēja par neizlocītu proteīna reakciju, bija līdzīga kliedzošam sarkanam brīdinājumam noslogotā darba vietā, apturot darbu; Mobilo sakaru remonta brigādes sapulcējās vietā, mēģinās novērst problēmu un, ja nekas cits neizdodas, galu galā liktu šūnai izdarīt pašnāvību.

Nepareizi salocīti proteīni, ko drīz pēc tam atklāja citi pētnieki, bija tikai viena no daudzajām problēmām, kas varētu izraisīt ķermeņa šūnu īslaicīgu olbaltumvielu ražošanas pārtraukšanu. Bads, vīrusu infekcijas, fizisks spēks, kas bojā šūnu arhitektūru, oksidatīvais stress, kas izplatīts novecojošās šūnās, un daudzi citi stresa faktori var arī atslēgt šūnu slēdžus, kas apturētu proteīnu montāžas līniju. Patiesībā pētnieki tagad to gandrīz zina jebkura vielmaiņas traucējumi var apturēt ražošanu un potenciāli izraisīt šūnu nāvi. Galu galā citi deva nosaukumu plašākam ceļam, kas pārklājās ar Valtera nesadalīto proteīna reakciju. Viņi to sauca par i integrēta stresa reakcija (ISR).

Nebija vajadzīgs liels iztēles lēciens, lai prātotu, kāda loma varētu būt reakcijai smadzeņu slimībās, kas ietekmēja atmiņu. Vai nepareizi salocīti proteīni un oksidatīvais stress, kas uzkrājas līdz ar novecošanu, varētu izskaidrot ar vecumu saistītu kognitīvo samazināšanos? Vai stresa reakcija varētu izskaidrot, kāpēc traumatisku smadzeņu traumu izraisīti fiziski bojājumi bieži izrādījās tik postoši?

Molekula, ko Sidrauski atrada 2010. gadā, sniedz būtisku norādi un, iespējams, veidu, kā manipulēt ar atbildēm.

Peļu brīnumi

Dažus gadus pirms brīnummolekulas atklāšanas Sidrauski domāja, ka viņas zinātniskā karjera varētu būt beigusies.

Sidrauski, divu argentīniešu zinātnieku meita, kuri satikās, iegūstot maģistra grādu MIT, sākotnēji zinātnei piesaistīja personīga traģēdija. Viņas tēvs Migels, ekonomists, bija pasaulē slavens hiperinflācijas eksperts, un pēc doktora grāda iegūšanas viņš bija ieguvis fakultātes vietu MIT ekonomikas nodaļā. Tomēr 29 gadu vecumā, kad Sidrauski bija tikai divus mēnešus vecs, viņas tēvs pēkšņi nomira no sēklinieku vēža.

Pirms viņa atklāja brīnummolekulu, Karmela Sidrauski domāja, ka viņas karjera varētu būt beigusies.

MR TECH | FOTO: CALICO LABS

Divdesmit četrus gadus vēlāk, 1992. gadā, Sidrauskis atgriezās MIT kā aspirants laboratorijā. Tailers Džeks , vadošais vēža pētnieks. Tad vēzis atkal uzbruka; viņas māte tika diagnosticēta un drīz pēc tam nomira. Sidrauski darbs runāt un domāt par onkoloģiju kļuva pārāk sāpīgs. Tāpēc 1994. gadā viņa pārcēlās uz UCSF un pievienojās Valtera laboratorijai, lai koncentrētos uz šūnu bioloģijas pamatjautājumiem. Viņa ieguva doktora grādu 1999. gadā, sāka pēcdoktorantūras studijas un bija vairāku darbu līdzautore par nesalocītu proteīna reakciju.

Tomēr 2000. gadā Sidrauski nolēma aiziet no akadēmiskās vides, lai rūpētos par saviem diviem maziem bērniem. Un 2008. gadā, kad viņa beidzot bija gatava atgriezties, viņa atklāja, ka ir pārāk ilgi palikusi bez darbaspēka, lai saņemtu tāda veida pētniecības stipendijas, kas ļautu viņai turpināt darbu, no kurienes viņa pārtrauca. Ap to laiku, 2009. gadā, viņa šausmās atklāja, ka Valteram ir diagnosticēts kakla vēzis un viņš ir pakļauts agresīvai ārstēšanai.

Bez sava vecā mentora palīdzības Sidrauski bija grūti iegūt darbu. Viņa joprojām meklēja, kad Valters, pa šo laiku atguvies, piesaistīja viņas palīdzību kādā projektā. Viņš vēlējās atrast molekulas, kuras viņš varētu izmantot laboratorijas eksperimentos, lai ieslēgtu un izslēgtu nesalocītu proteīna reakciju, cerot, ka labāka izpratne par pamatmehānismu kādu dienu radīs jaunas zāles.

Lai atrastu šādas molekulas, Sidrauski ģenētiski modificēja zīdītāju šūnas, lai tās izstarotu gaismu ikreiz, kad tika pārtraukta olbaltumvielu ražošana. Automatizētā robotizētā montāžas līnija pa vienai pakļāva šūnas vairāk nekā 100 000 dažādu molekulu iedarbībai; šūnām tika pievienots arī pietiekami toksisks ķīmisko vielu sastāvs, lai izraisītu stresa reakciju un apturētu proteīnu sintēzi. Tās šūnas, kurām neizdevās iedegties, norādīja uz daudzsološām jaunām molekulām.

Kādu dienu, kad Sidrauski rūpīgi pārbaudīja kāršu kaudzi, uz kurām bija uzdrukāti noraidīto molekulu rādījumi, viņai kaut kas iekrita acīs. Šķita, ka viena molekula ir daudz spēcīgāka par pārējām. Tas bija nokļuvis atkritumu kaudzē, jo otrs testu komplekts liecināja, ka tas ir pārāk nešķīstošs, lai būtu potenciāls medikaments.

Šī nav jēga apstāties, viņa domāja. Tas ir ļoti spēcīgs. Bija pārāk labi, lai nemēģinātu.

Pārsteidzoši, ka zāles darbojās vairāk nekā mēnesi pēc traumas, un šķita, ka ietekme saglabājas bezgalīgi.

Ievērojot savas zarnas, Sidrauski pasūtīja paraugus lielos daudzumos un sāka veikt to īpašību testus. Noraidītais savienojums bija ne tikai ārkārtīgi efektīvs, lai novērstu stresa reakcijas aktivizēšanos; turpmākie eksperimenti parādīja, ka tas var atjaunot proteīnu sintēzi pēc stresa izraisītāja. Turklāt šķita, ka tas darbojās, kad kamera pēc tam tika izslēgta jebkura stresa izraisītājs. Šķita, ka viņa bija paklupusi pret iespējamo zāļu kandidātu, kas spēj modulēt galveno slēdzi.

Tad nāca vēl veiksmi.

2007. gadā Makgila universitātes pēcdoktors nosauca Mauro Kosta-Matioli bija arī veicis pētījumus par ISR. Lai to izdarītu, viņš iedeva pelēm zāles, kas aktivizēja reakciju. Viņš pierādīja, ka šīs peles nav spējīgas mācīties vai veidot jaunas atmiņas. Kad viņš pēc tam izdzēsa galveno gēnu, kas bija nepieciešams, lai ieslēgtu ISR, viņš atklāja, ka noticis kaut kas vēl ievērojamāks: dzīvnieki demonstrēja fotogrāfisko atmiņu ekvivalentu.

Kopš tā laika Kosta-Matioli bija pārcēlies uz Beiloras Medicīnas koledžu, kur viņš bija izveidojis savu laboratoriju, lai tālāk pārbaudītu ISR ceļu. Taču Nahums Sonenbergs, kurš vadīja Makgila laboratoriju un ir sens Valtera draugs, joprojām strādāja pie problēmas. Vai Valters gribēja, lai kāds Sonenberga laboratorijā pārbaudītu šo jauno molekulu uz viņa pelēm un redzētu, kas notika?

Tas šķita tāls metiens. Bet, kad Sonenberga komanda injicēja Sidrauski molekulu kuņģī ar narkotikām slimām pelēm, tās veidoja jaunas atmiņas, un, kas ir ievērojams, šķita, ka zāles izdzēsa visus traucējumus.

Tas šķērsoja hematoencefālisko barjeru, kas parasti nenotiek, un pārsteidzoši, ka tas nebija toksisks, atceras Valters. Un tas, iespējams, bija lielākais pārsteigums.

Bija arī kaut kas cits, kas bija ievērojams. Kad viņi injicēja molekulu kuņģī normāli pelēm, grauzēji spēja atcerēties platformas atrašanās vietu zemūdens labirintā un atrast to trīs reizes ātrāk nekā pelēm, kuras bija saņēmušas fiktīvas injekcijas. Šķita, ka Sidrauski molekula bija kognitīvā pastiprinātāja, kā arī ārstēšanas līdzeklis.

Kad 2013. gadā zinātnieki paziņoja rezultātus, šīs ziņas izraisīja sensāciju, un tās piesaistīja arī Silīcija ielejas uzmanību. 2015. gadā Calico paziņoja, ka ir licencējusi šo tehnoloģiju, un uzņēmums nolīga Sidrauski, lai palīdzētu atrast iespējamās zāles, kuru pamatā ir ISRIB.

Tas bija ļoti viegls lēmums pamest akadēmisko vidi, viņa atceras. Startup piedāvāja viņai iespēju optimizēt uz molekulu balstītu savienojumu zālēm līdzīgās īpašības. Tā bija iespēja pārvērst viņas atklājumu drošā un efektīvā ārstēšanā.

Atkal jauns

2017. gadā Valters un Kosta-Matioli sadarbojās ar Susanna Rosi UCSF, traumatisku smadzeņu traumu eksperts. Šīs traumas, ko izraisa viss, sākot no autoavārijas līdz sportam un beidzot ar vienkāršiem kritieniem, ir šokējoši izplatītas un bieži izraisa ilgstošus bojājumus. Apmēram 1,5 miljoni amerikāņu katru gadu cieš no šādām smadzeņu traumām.

Telpiskās atmiņas traucējumi ir viens no izplatītākajiem efektiem, kas apgrūtina orientēšanos pasaulē un ikdienas ikdienas uzdevumu veikšanu. Vēl viens efekts ir darba atmiņas pasliktināšanās, kas ir ļoti svarīga argumentācijai un lēmumu pieņemšanai.

Pēc Rosi pieredzes, dzīvnieki ar šādiem smadzeņu bojājumiem parasti nekad vairs nemācās labi, taču molekula paveica neiespējamo — atjaunoja viņu spēju, cita starpā, iemācīties pārvietoties zemūdens labirintā, kā arī parastajām pelēm. Pētnieki traumatisku smadzeņu traumu jomā jau sen uzskatīja, ka terapeitiskās iejaukšanās ir jāveic drīz pēc traumas, lai būtu jebkādas iespējas būt efektīvas. Pārsteidzoši, ka zāles darbojās vairāk nekā mēnesi pēc traumas, un šķita, ka ietekme saglabājas bezgalīgi.

Pīters Valters, Sidrauski mentors UCSF, ir veicis novatoriskus pētījumus par to, kāpēc šūnas pārtrauc proteīnu sintēzi.

MR TECH | FOTO: STĪVS BABULJAKS/UCSF

Atzīmējot, ka simptomiem pacientiem ar smadzeņu traumām ir daudz līdzību ar kognitīvo funkciju samazināšanos, kas saistīta ar novecošanos, komanda nolēma pārbaudīt, vai savienojums var mainīt novecošanās simptomus. Bija iemesls uzskatīt, ka tas varētu darboties: mums kļūstot vecākiem, bojātās šūnas sāk uzkrāties, izraisot lēnu iekaisuma palielināšanos, kas, pēc komandas domām, varētu būt pietiekama, lai aktivizētu šūnu ķēdes pārtraucējus un palēninātu olbaltumvielu ražošanu.

Komanda pārbaudīja dažādu peļu populāciju atsaukšanas spējas ūdeņainajā labirintā, šoreiz atdalot tās pēc vecuma. Vecāka gadagājuma peles, kurām trīs dienu apmācības procesa laikā saņēma nelielas ISRIB dienas devas, spēja paveikt uzdevumu daudz ātrāk nekā geriatrijas vienaudži, kas nelietoja zāles. Dažas pat spēja līdzināties jauno peļu sniegumam.

Dienas laikā pēc vienas devas saņemšanas pelēm nebija neviena no parastajām neironu novecošanās pazīmēm, kas parasti tiek novērotas hipokampā, kam ir galvenā loma mācībās un atmiņā. Elektriskā aktivitāte smadzenēs kļuva spēcīgāka un reaģēja uz stimulāciju; spēja veidot jaunus savienojumus starp šūnām palielinājās līdz līmenim, ko parasti novēroja tikai jaunākām pelēm. Izmaiņas bija ilgstošas ​​un saglabājās, kad pētnieki trīs nedēļas vēlāk pārbaudīja peles.

Citos pētījumos zāles arī parādīja solījumu samazināt ar vecumu saistītu izziņas samazināšanos.

Mēs varam padarīt vecas smadzenes jaunas, saka Kosta-Matioli. Mēs varam atjaunot smadzenes. Mēs varam ņemt pieaugušo smadzenes un padarīt tās par pusaudžu reakciju uz stimuliem. Tas ir universāls veids, kā uzlabot atmiņu patoloģiju, Alcheimera slimības, traumatisku smadzeņu traumu, Dauna sindroma gadījumā, kā arī normālu atmiņu dažādiem dzīvniekiem un sugām.

Atceroties panākumus

Vēl ir tāls ceļš ejams, pirms uz ISRIB balstītas zāles tiks izmantotas cilvēku ārstēšanai no neirodeģeneratīvām slimībām, un paies vēl ilgāks laiks, pirms būs iespējams izmantot kādu potenciālu kognitīvo spēju uzlabotāju.

Lai gan pelēm vēl nav konstatētas blakusparādības, testiem ar cilvēkiem būs jābūt plašiem, lai noskaidrotu, kā savienojums ietekmē citus molekulāros procesus šūnā, saka Viskonsinas Universitātes Asok: Kā tas laika gaitā ietekmē pašu neironu struktūru. ? Vai tas izraisa ilgstošas ​​​​maiņas spēju veidot atmiņas?

Pat ja nav blakusparādību, ilggadējie atmiņas pētnieki ir piesardzīgi, mēģinot lietot zāles, lai uzlabotu izziņu veseliem cilvēkiem.

1970., 1980. un 1990. gados garš zāļu kandidātu saraksts, kuru mērķis bija uzlabot atmiņu normāliem cilvēkiem, cieta neveiksmi cilvēku izmēģinājumos, saka Džeimss Makgogs, Kalifornijas universitātes neirobiologs Ērvinā. Gandrīz visi no tiem bija veiksmīgi laboratorijas dzīvniekiem. Cilvēkiem gandrīz visi izraisīja smagas blakusparādības vai nedarbojās, kā cerēts.

Makgaugs saka, ka pastāv atšķirība starp tādu zāļu izstrādi, kas varētu palīdzēt cilvēkiem ar atmiņas problēmām, un tādas, kas kopumā uzlabos atmiņu veseliem cilvēkiem. Pēdējais, pēc viņa domām, diez vai notiks, vai vismaz zāļu izpētes vēsturē nav pierādījumu, ka tas notiks.

Saistīts stāsts

Google ilgs, dīvains mūža ceļojums Kāpēc kurmju žurka dzīvo 30 gadus, bet pele tikai trīs? Ar 1,5 miljardu ASV dolāru bankā Google pretnovecošanās spinout Calico ir pietiekami bagāts, lai uzzinātu.

Es neesmu pārliecināts, ka jūs vispār uzlādēsit sistēmu un uzlabosit mācīšanos, saka Makgogs. Patiešām, ļaujiet man to apskatīt mazliet tālāk. Ja tas ir normāls stāvoklis, jūs varat pasliktināt situāciju. Jūs varētu sākt izšaut visu veidu lietas, kuras nav jāatlaiž.

Tā kā cilvēku testēšana sākas ar potenciālajām zālēm, kuru pamatā ir molekula, kuru Sidrauski atklāja pirms vairāk nekā desmit gadiem, mēs varētu sākt saņemt atbildes par tās potenciālu ārstēt dažas no mūsu postošākajām neirodeģeneratīvajām slimībām. Neatkarīgi no šo testu iznākuma šis pētījums ir ievērojams zinātnisks stāsts par veiksmi un likteņa kaprīzēm.

Ja Valters nebūtu piedāvājis Sidrauskim jaunu amatu, ja viņa nebūtu izvēlējusies rūpīgāk aplūkot noraidīto molekulu un ja viņas mentors nebūtu sazvanījis viņa draugu Makgilā, atklājums nekad nebūtu noticis.

Tagad Sidrauski vada savu laboratoriju Kaliko, un viņai ir piemiņa — dāvana no viņas mentora Valtera mākslas studijas, kurš ir tēlnieks amatieris. No metāla izkaltais mirdzošais tostera izmēra gabals ir burvju molekulas ISRIB atveidojums. Valters to pasniedza Sidrauski īsi pirms viņa aizbraukšanas, lai pievienotos Kaliko.

Tas ir skaisti, viņa saka. Tajā ir visi atomi — visi atomi un ūdeņraži. Tas ir ļoti skaisti.

Ādams Pjors ir ārštata žurnālists, kas dzīvo Ņujorkā. Viņš ir autors The Body Builders: Inside the Science of Engineered Human , par to, kā bioinženierija maina mūsdienu medicīnu.

paslēpties