Gēnu rediģēšana ir padarījusi cūkas imūnas pret nāvējošu epidēmiju

Tiek īstenots liels projekts pret slimībām izturīgas cūkas, izmantojot CRISPR, lai mainītu to DNS. Vai nākamie ir cilvēki?

Autors

• Antonio Regalado arhīva lapa

2020. gada 11. decembris

Selmana dizains

Kad Covid-19 sāka izplatīties visā pasaulē, valstis slēdza uzņēmumus un lika cilvēkiem palikt mājās. Daudzi domāja, ka ar to pietiks, lai apturētu koronavīrusu. Ja mēs būtu vairāk pievērsuši uzmanību cūkām, mēs varētu zināt labāk. Kad runa ir par gaisa pārnēsāto vīrusu kontroli, saka Bils Kristisons, es domāju, ka mēs paši sevi apmānam, cik efektīvi varam būt.

Kristiāns ir epidemiologs un veterinārārsts, kurš vada Pig Improvement Company Hendersonvilā, Tenesī. Uzņēmums pārdod elites vaislas cūkas cūkgaļas nozarei, kas pēdējos 34 gadus cīnās ar vīrusu slimību, ko sauc par cūku reproduktīvo un elpošanas sindromu PRRS.

Šis stāsts bija daļa no mūsu 2021. gada janvāra numura

• Skatiet pārējo izdevuma daļu
• Abonēt

Patogēns izraisa slimību, kas pazīstama kā zilā auss, vienam no tās pamanāmākajiem simptomiem; kad tā pirmo reizi parādījās, 1980. gados, to vienkārši sauca par noslēpumaino cūku slimību. Kad sivēnmāte ir inficēta ar PRRS (izrunā murrāšanu), tā var spontāni abortēt vai dzemdēt mirušus, sarukušus sivēnus.

Un es teikšu, jā, tas ir sliktāk cūkām nekā Covid ir mums, saka Kristiāns.

Lai apturētu PRRS, kā arī citas slimības, cūkkopji izmanto pasākumus, kas pazīstami ikvienam, kurš izvairās no Covid-19. Pirms ieejat drošā cūku kūtī, jums jāuzmēra temperatūra, jānomazgā duša un jāpārģērbjas. Pusdienu kastes tiek mazgātas UV gaismā, un piederumi tiek aizsvīdināti ar dezinfekcijas līdzekli. Pēc tam ir anketa par jūsu pēdējo kontaktu ar cūku — vai esat redzējis kādu cūku savā brīvdienā? Vai esat bijis lauku izstādē? (Atbilde 'jā' nozīmē divu nedēļu karantīnu prom no darba.)

Neskatoties uz piesardzības pasākumiem, vīruss var iekļūt iekšā. Nokļūstot iekšā, tas ātri izplatās tuvākajā apkārtnē. Ātra dzīvnieku depopulācija, t.i., izkaušana ir visefektīvākais veids, kā no tā atbrīvoties. Sliktajos gados amerikāņu cūkkopji PRRS zaudē 600 miljonus dolāru.

Tagad Christianson uzņēmums, kas ir Lielbritānijas dzīvnieku ģenētikas firmas Genus nodaļa, mēģina kaut ko citu. Tā vietā, lai mēģinātu izolēt dzīvniekus no vides, tas maina pašas cūkas. Eksperimentālā objektā ASV centrālajā daļā (drošības apsvērumu dēļ vieta tiek turēta noslēpumā) uzņēmumam ir cūku IVF centrs un laboratorija, kurā cūku olas tiek ģenētiski rediģētas, izmantojot CRISPR, revolucionārās gēnu šķēres.

Virtuālās ekskursijas laikā strādnieks ienesa viedtālruni caur rediģēšanas laboratoriju grūsnības zonā, kur sivēnmātes pavada deviņus mēnešus līdz dzemdībām — atnešanās ir lauksaimnieka termins. Tad viņš veda uz betona telpu, kur gēnu rediģēti sivēni ņurdēja un skatījās kamerā. Saskaņā ar uzņēmuma sniegto informāciju šīs jaunās cūkas ir imūnas pret PRRS, jo to ķermeņos vairs nav molekulāro receptoru, ar kuru vīruss ir pieslēgts.

Katrs vīruss uzbrūk šūnām, saplūstot ar tām un injicējot tās ģenētisko kravu. Ar Covid-19 vīruss saistās ar receptoru, ko sauc par ACE-2, kas ir izplatīts elpceļu un plaušu šūnās — iemesls, kāpēc slimība izraisa elpošanas problēmas. Ar PRRS tā ir CD163 , balto asins šūnu receptors. Šīm eksperimentālajām cūkām nav pilnīgas CD163 gēnu, jo daļa no tā tika noņemta ar gēnu rediģēšanu. Nav receptoru, nav infekcijas.

Es nekad nedomāju, ka tas būs gaismas slēdzis… bet šķiet, ka tas darbojas uz visu veidu cūkām un pret visiem vīrusa celmiem.

Bils Kristisons

Saskaņā ar uzņēmuma nepublicētajiem pētījumiem mēģinājumi inficēt gēnu rediģētās cūkas ar PRRS nav bijuši veiksmīgi. Es nekad nedomāju, ka tas būs gaismas slēdzis, saka Kristiāns. Bet šķiet, ka tas darbojas uz visu veidu cūkām un pret visiem vīrusa celmiem.

Ir zināms, ka līdzīga metode ir izmēģināta cilvēkiem. Katastrofāli neapdomīgā 2018. gada izbraucienā Ķīnas zinātnieki rediģēja cilvēka embrijus, cerot nodrošināt rezistenci pret HIV, kas ir AIDS cēlonis. Šie pētnieki arī sapņoja par slimības apturēšanu, noņemot receptoru. Problēma bija tā, ka tehnoloģija nebija gatava droši veikt tik vērienīgu darbu. Lai gan CRISPR rīks ir ārkārtīgi daudzpusīgs, tam trūkst precizitātes, un DNS operācija radīja kaut ko līdzīgu ģenētiskām rētām eksperimenta rezultātā dzimušajiem dvīņiem.

Septembrī augsta līmeņa starptautiska ekspertu grupa paziņoja, ka nevienam nevajadzētu atkārtoti mēģināt modificēt mazuļus, kamēr nav skaidri noteikts, ka ir iespējams efektīvi un droši veikt precīzas genoma izmaiņas bez nevēlamām izmaiņām cilvēka embrijos.

Saistīts stāsts

Kas ir ĢMO ēdienkartē: ātri augošs lasis un lēni peldošs tuncis

Masačūsetsā bāzēta biotehnoloģiju kompānija saka, ka tā transgēnie laši ir gandrīz gatavi laišanai tirgū.

Bet ar cūkām tagad ir ģenētiskās modifikācijas laikmets, un tās priekšrocības varētu būt redzamas drīz. Genus cer iegūt apstiprinājumu savu cūku pārdošanai ASV un Ķīnā jau 2025. gadā. Jau tagad tās eksperimentālajās stacijās atrodas simtiem gēnu rediģētu cūku un tūkstošiem to pēcnācēju — iespējams, lielākais skaits jebkur. ( Izlasiet sānjoslu par ĢM pārtikas dzīvnieku normatīvo apstiprināšanu.)

Reimondam Roulendam, Ilinoisas universitātes pētniekam, kurš bija iesaistīts pirmo PRRS drošu dzīvnieku izveidē, gēnu rediģēšana ir vislielākā nozīmē veids, kā radīt ideālāku dzīvi cūkām un to turētājiem. Cūka nekad nesaslimst ar vīrusu. Jums nav nepieciešamas vakcīnas; jums nav nepieciešama diagnostikas pārbaude. Tas noņem visu no galda, viņš saka.

Elites cūkas

Aldousa Hakslija romāns Drosmīgā jaunā pasaule sākas ar ekskursiju pa Centrālās Londonas inkubatoru, kur bērni nākotnes sabiedrībā tiek ražoti, izmantojot mēģenes procesu zem zīmes, kas uzraksta KOPIENA, IDENTITĀTE, STABILITĀTE. Izkārtnes Genus telpās galvenokārt ir par temperatūras pārbaudēm un roku mazgāšanu, taču koncepcija nav tik atšķirīga. Katra cūka tiek numurēta, uzraudzīta un pārbaudīta DNS ģenētiskās īpašības.

Uzņēmums pārvalda dzīvniekus, kas atlasīti tā, lai tie būtu veselīgākie un visstraujāk augošie un tiem būtu vislielākie metieni. Šos dzīvniekus — ko Genus sauc par elites dīgļplazmu — pēc tam pavairo, audzējot pavairotāju fermās, un tos iepērk ražotāji no Aiovas līdz Pekinai, audzējot tos vēl tālāk.

Uzņēmums jau vairākus gadus ir izmantojis DNS sekvencēšanu, lai identificētu cūkas ar vēlamajām pazīmēm un vadītu savas audzēšanas programmas. 2015. gadā tā parakstīja ekskluzīvu licenci cūku un liellopu gēnu rediģēšanai, izmantojot tehnoloģiju no Caribou Biosciences — uzņēmuma, ko izveidoja Dženifera Doudna no Kalifornijas universitātes Bērklijā, kura pagājušā gada oktobrī saņēma Nobela prēmiju par CRISPR izstrādi.

SELMAN DIZAINS

Tā kā cūku uzņēmumam nebija pieredzes gēnu inženierijā, tas sāka algot augu biologus. Viena no tām ir tās galvenā zinātniskā darbiniece Elena Raisa, krievu izcelsmes ģenētiķe, kura 18 gadus pavadīja Monsanto, galvenokārt izstrādājot ģenētiski modificētas kukurūzas augus, lai tie augtu lielāki un izturētu sausumu. Augi man nekad nav bijuši emocionāli, saka Rīss. Mazā cūka vai mazā govs — tas ir ļoti emocionāli. Jūs vēlaties viņus apskaut; jūs vēlaties, lai viņi būtu veseli. Tas ir tāpat kā ar bērnu. Jūs nevēlaties, lai viņi būtu slimi.

Ģints izpētes stacija ir izveidota, lai ātri veiktu rediģēšanas procesu daudzām cūkām. Sivēnmātes tiek anestēzētas un pēc tam velmētas ķirurģiskajā komplektā, kur veterinārārsti izņem olas no olnīcām. Olas tiek pārvietotas uz laboratoriju, kur tās tiek apaugļotas un tiek ievadītas CRISPR molekulas. Divas dienas pēc rediģēšanas embriji — līdz tam laikam dažas šūnas lielas — tiek implantēti surogātmātēm.

CRISPR ir slavens ar savu spēju izgriezt DNS iepriekš noteiktās vietās, taču praksē tehnoloģijai ir nejaušs elements. Pavērsiet to vienā genoma vietā, un jūs to mainīsit vienā no vairākiem iespējamiem veidiem. Neplānotas izmaiņas vai novirzes no mērķiem var parādīties arī tālu genomā.

Augos šī nejaušība nav tik liela problēma. Veiksmīgas ģenētiskas izmaiņas vienā sēklā (notikums, kā to sauc augu inženieri) var daudz ātrāk reizināt miljonā. Cūkām ir nepieciešams izveidot identiskus labojumus daudziem dzīvniekiem, lai izveidotu vaislas cūku populāciju.

Eksperimentos ar cūku šūnām Ģints pētnieki ir izmēģinājuši daudzus iespējamos labojumus CD163 gēns, meklējot tos, kas rodas visprognozējamāk. Pat ar šādiem centieniem piedzimstajām cūkām ir pareizi rediģēt tikai aptuveni 20 līdz 30% gadījumu. Tie sivēni, kuru genomā ir kļūdas, nonāk komposta kaudzē. Es gribu pateikt, ka šī tehnoloģija nav vienkārša. Jūs varat būt labi šajā tehnoloģijā vai slikti, saka Marks Cigans, molekulārais biologs ar vadošo lomu programmā. Mums ir jābūt stingriem, jo ​​mēs vēlamies paredzamas izmaiņas visās cūkās. Tam katru reizi jābūt vienādām izmaiņām.

Gripas izskaušana

Lai gan PRRS ir liela problēma ASV, Genus un citi uzņēmumi domā, ka var padarīt cūkas imūnas arī pret citiem vīrusiem. Viņi pēta, vai gēnu rediģēšana varētu radīt cūkas, kas nesaslimst ar Āfrikas cūku mēri — slimību, kas ir plaši izplatīta Ķīnā un kopš 2018. gada ir izraisījusi pusi no šīs valsts cūkām. Pētnieki, piemēram, Roulends, apgalvo, ka rediģētām cūkām varētu būt arī netiešs labums, jo samazinās iespēja, ka noteikti vīrusi izplatīsies no cūkām uz cilvēkiem.

Covid-19 izcelsme joprojām nav noteikta, taču dominē teorija, ka slimība ir zoonotiska, kas nozīmē, ka tā pārcēlās no dzīvniekiem uz cilvēkiem. Tā kā cūkas nesaslimst ar jauno koronavīrusu, tām, iespējams, nebija nekādas nozīmes Covid-19 izplatībā. Taču cūku fermas ir bēdīgi slavenas ar gripas pandēmijas sākšanos. Cūkas papildus cūku gripai var saslimt gan ar putnu, gan cilvēku gripu. Tas padara tos par bīstamu maisīšanas trauku, kurā gripas vīrusi var apmainīt DNS posmus savā starpā.

Šāds ģenētisko daļu pārkārtojums var pēkšņi radīt jaunu gripas vīrusu, kas izplatās starp cilvēkiem, kuriem nebūs imunitātes. 2009. gada cūku gripa H1N1 pārnēsāja vīrusu elementus no putniem, cūkām un cilvēkiem. ASV bija aptuveni 61 miljons gadījumu: gandrīz 300 000 cilvēku nonāca slimnīcā, un aptuveni 12 500 nomira. Nāvējošo 1918. gada gripas pandēmiju ASV pavadīja cūku gripa, lai gan saikne starp tām joprojām nav pierādīta.

Kopš pagājušā gada Genus maksā Kanzasas štata universitātes zinātniekam Jirgenam Rihtam, lai viņš palīdzētu izstrādāt cūkas, kas ir izturīgas pret gripu. Rihts nav pārliecināts, ka spēj padarīt cūkas pilnīgi imūnas pret strauji augošajiem gripas vīrusiem, taču viņš cer, ka viņš spēs palēnināt patogēnu attīstību, iespējams, pat pietiekami, lai samazinātu jaunas pandēmijas iespējamību. Ja jūs saņemat mazāk replikācijas, jūs saņemat mazāk mutāciju, mazāk pārkārtojumu, viņš saka. Gala rezultāts ir mazāka vīrusa attīstība.

Tā kā gripas pieķeršanās receptori organismā ir tik izplatīti, neviens dzīvnieks nevarētu izturēt to izņemšanu, saka Rihts. Tā vietā projekta mērķis ir noņemt citus gēnus proteāzēm, ko sauc par proteāzēm, kas gripai un Covid-19 ir nepieciešamas kā palīgmolekulas, lai efektīvi iekļūtu šūnās. Tā kā gripai ir daudz veidu, būs jāizņem vairāk nekā viena proteāze, tādējādi radot jautājumu, vai cūkas ar pārāk daudziem izdzēstiem gēniem var attīstīties. Ja cūka ir Jenga tornis, cik daudz bloku var noņemt, pirms dzīvnieks sabrūk?

Es nezinu gēnu izņemšanas ierobežojumu. Tāpēc mēs veicam izmēģinājumus un kļūdas, saka Rihts. Bet tas, ko mēs vēlamies, ir padarīt tos izturīgus pret visām gripām no visām dzīves jomām.

Vēl nav skaidrs, vai PRRS rezistentās cūkas, kurām ir noņemts tikai viens receptors, ir veselas un citādi normālas. Cigan saka, ka uzņēmums domā, ka viņi ir; pētnieki nevar redzēt citas atšķirības savos testos, kas mēra, piemēram, cik daudz cūkas ēd un pieņemas svarā. Taču neplānotas izmaiņas var būt smalkas.

Rihts saka, ka pirms desmit gadiem viņš bija iesaistīts liellopu izturīgu pret govju trakajām slimībām padarīšanā. Pēc viena gēna noņemšanas viņš juta, ka tie ir mainīti. Tas, kā viņi piecēlās, bija smieklīgi — bija grūti viņus piecelt, viņš saka. Aprūpētājs man teica, ka viņi ir stulbi, tāpēc, iespējams, tika ietekmēta inteliģence. Viņš nekad nebija pārliecināts, ka viņam ir tikai ducis govju, taču viņam ir aizdomas, ka liellopi zaudēja luksusa funkciju — tādu, kas nebija vitāli svarīga izdzīvošanai, bet kuras izņemšana izraisīja maņu sistēmas degradāciju.

Melnais mēris

Ja gēnu rediģēšana ir pilnveidota cūkām — sugai, kas anatomiski ir tik līdzīga cilvēkiem, ka ārsti cer kādreiz cilvēkiem pārstādīt cūku nieres —, kāda būs ietekme uz cilvēkiem? Debates par cilvēka ģenētisko modifikāciju bieži vien ir saistītas ar jautājumu, vai būtu morāli mainīt, piemēram, bērna acu krāsu vai intelektu. Taču cūku inkubators liecina, ka CRISPR varētu dot cilvēkiem iedzimtas ģenētiskas vakcīnas pret vissliktākajām infekcijas slimībām, ar kurām viņi varētu saskarties.

Zinātnieki Ķīnā, kas rediģēja cilvēka embrijus, lai tie izturētu HIV, tiecās pēc šādas revolucionāras attīstības. Un problēmas, ar kurām viņi saskārās, bija līdzīgas tām ģints sejām: viņi nevarēja kontrolēt precīzus veiktos labojumus un nevarēja būt pārliecināti, ka tiek izjaukts viens gēns (saukts par CCR5 ) neradītu neparedzētas sekas. Tomēr šajā eksperimentā nebija otro mēģinājumu. Turklāt daudzi apšaubīja, vai riskants mēģinājums bija medicīniski nepieciešams, jo zāles var kontrolēt HIV gadu desmitiem.

Ja gēnu rediģēšana ir pilnveidota cūkām — sugai, kas anatomiski ir tik līdzīga cilvēkiem, ka ārsti cer kādreiz cilvēkiem pārstādīt cūku nieres —, kāda būs ietekme uz cilvēkiem?

Kopš Ķīnas fiasko Amerikas un Lielbritānijas zinātnes akadēmijas ir paziņojušas, ka gēnu rediģēšanai, ja tā ir pietiekami droša izmantošanai cilvēku reprodukcijā, ir jāizvairās no jebkāda veida uzlabošanas un tā vietā jāuzņemas šaurāki mērķi, piemēram, novērst cilvēku pārmantošanu, piemēram, sirpis. - šūnu slimības saviem bērniem.

Tomēr citi uzskata, ka ir svarīgi apgūt tehnoloģiju kā iespējamu aizsargu pret nākotnes pandēmijām. Uztvērēja noņemšana no nākamajām cilvēku paaudzēm varētu būt civilizācijas atkāpšanās, ja sabiedrību piemeklē superslimība, kuru nevar kontrolēt ar vakcīnām vai zālēm un pret kuru mēs neveidojamies imunitātei.

Mums kā sugai ir jāsaglabā elastība, saskaroties ar nākotnes draudiem, lai pārņemtu kontroli pār savu iedzimtību, 2018. gadā auditorijai Honkongā sacīja Hārvardas Medicīnas skolas dekāns Džordžs Deilijs. Viņš uzskaitīja izturību pret globālajām pandēmijām. kā vienu no iemesliem, lai izstrādātu metodes cilvēku modificēšanai.

Covid-19 parāda, kā jauns dīglis var eksplodēt no nekurienes un izplatīties visā pasaulē. Kopējais mirstības līmenis no inficēšanās ar jauno koronavīrusu, iespējams, 0,5%, neapdraud cilvēces pastāvēšanu. Bet ko tad, ja nākamā pandēmija vairāk līdzinās Melnajam mērim, kas viduslaikos nogalināja vienu trešdaļu vai vairāk Eiropas iedzīvotāju? Tā ir maza iespēja, piemēram, asteroīda trieciens. Taču spēja konstruēt cilvēkus, lai tie pretotos konkrētiem mikrobiem, varētu būt ērta aizmugures kabatas tehnoloģija.

Pamatojoties uz to, ko viņi zina par dzīvniekiem, Genus zinātnieki uzskata, ka cilvēku rediģēšana ir futūristiska, bet ne neiespējama. Pirms divdesmit gadiem Raiss būtu teicis, ka tā ir tīra daiļliteratūra. Bet tagad mēs to varam darīt dzīvnieku labā, viņa saka. Mums ir instrumenti.

paslēpties